Koncept poređenja eskalacionih terapijskih strategija u lečenju multiple skleroze (MS) i intenzivnih terapijskih algoritama proizilazi iz zabrinutosti i nedovoljno jasno definisanih vodiča kako i na koji način započeti lečenje ranih stadijuma MS. Najveći razlog za brigu jeste sigurnosni profil leka gde treba dobro izmeriti korist od rane primene pojedinih oblika terapije, a da pritom imperativ “primum non nocere” ostane neukaljan (intenzivna terapija doprinosi i većem broju neželjenih efekata). To je razlog zašto se kliničari češće opredeljuju za koncept “start low, go slow”, tj. umereno efikasne terapije. Ipak, trenutna saznanja, govore suprotno.
Trenutno postojeća terapija je mahom usmerena na inflamatornu fazu bolesti. Jako skroman uticaj na neurodegenerativnu fazu može dovesti do zaključka da je neurodegeneracija izolovani kliničko-patološki entitet koji nije nastavak inflamacije, već entitet za sebe (1,2).
Međutim, DMT su najefikasniji kada se primenjuju veoma rano u kliničkom toku MS kao agresivni tretman.(6,7) Moguće je da postoji rani prozor terapijskih mogućnosti u kojem se biologija bolesti može modifikovati za dugoročnu dobrobit pacijenta (8) ; međutim, nakon određenog vremenskog perioda, prelazi se prag iznad kojeg kumulativna imunološki posredovana oštećenja dovode do trajnog i progresivnog neurološkog invaliditeta.
Autori Harding i kolege (3). su u nedavno objavljenom istraživanju u JAMA Neurology, uporedili petogodišnje ishode onesposobljenosti između grupe pacijenata obolelih od multiple skleroze koji su lečeni po principu rane visokoefikasne terapije nasuprot grupi pacijenata lečenih eskalacionom terapijskom strategijom.
Pacijenti su podeljeni u grupe na osnovu prve linije lečenja: Visoko efikasne terapije (Rana visokoefikasna strategija) ili umereno efikasna DMT terapija (Eskalaciona strategija) a primarni cilj praćenja bila je promena EDSS skora tokom 5 godina, dok je sekundarni cilj bio je vreme do trajne akumulacije onesposobljenosti (“sustained accumulation of disability”-SAD)
Ovom studijom (3) je obuhvaćeno 592 pacijenta, od kojih je 104 (17,6%) primalo visokoefikasnu, intenzivnu terapiju, dok je 488 pacijenata (82,4%) bilo na umereno efikasnoj, eskalirajućoj terapijskoj strategiji. Pacijenti iz grupe sa intenzivnom terapijom su mahom primali alemtuzumab, pre nego natalizumab (70 (67%): 34(33%). Od 488 pacijenata iz druge grupe, njih 58 (11,9%) je nastavilo sa visoko efikasnom terapijom u funkciji vremena. Razlog je bio relaps. Srednja vrednost EDSSa je bila 4,2 za pacijente iz eskalacione grupe, dok 3,5 iz grupe koja je bila na intenzivnim terapijskim režimima.
S tim u vezi, statistički je dokazano da vreme za trajnu akumulaciju invaliditeta SAD (eng. Sustained Accumulation of Disability) je nešto odloženo kod pacijenata koji su od početka bili lečeni intenzivnim režimima (6 godina) u odnosu na pacijente sa eskalacionim pristupom (3,1 godina), međutim veza primenjene terapije za rizikom od dosezanja SAD nema nivo statističke značajnosti (6, 7). Interesantna je i činjenica da su godine jedini konfaunder koji je identifikovan da može da bude povezan sa bržim dosezanjem SAD. Pokazano je da SAD kao parameter u ranijim stadijumima značajno korelira sa aktivnošću bolesti (relapsi), te je korisniji u praćenju ranijih stadijuma oboljenja, dok EDSS koincidira sa procesom neurodegeneracije per se, pa je stabilniji za monitoring kasnijih stadijuma MS-a (6, 7). Stoga, ovi rezultati snažno podržavaju premisu da je aktivnost bolesti zavisna od godina, ali da rana visokoefikasna terapija koja modifikuje tok bolesti može da speči uticaj na pojavu relapsa.
Dokazano je da su pacijenti lečeni ranom visokoefikasnom terapijom imali manji rast EDSS skora, mereno sa 5 godina u poređenju sa onima koji su inicijalno lečeni terapijama umerene efikasnosti.
Sumarno, u ovoj kohortnoj studiji gde je uključeno 592 pacijenta je pokazano da oni koji su inicijalno primili visokoefikasnu, intenzivnu terapiju imaju manji porast EDSS vrednosti, u poređenju sa pacijentima koji su inicijalno bili na eskalacionim, srednje efikasnim terapijskim režimima. Ovo govori da u realnim uslovima eskalacioni algoritmi su možda i nedovoljno adekvatni da preveniraju dugoročno nepovoljne ishode i snažno podržavaju ideju za sprovođenjem kliničkog ispitivanja kako bi se uporedili efekti i došlo do definitivnih zaključaka u ovom polju.
Reference:
1. Coles AJ, Cox A, Le Page E, et al. The window of therapeutic opportunity in multiple sclerosis: evidence from monoclonal antibody therapy.J Neurol. 2006;253(1):98-108.doi:10.1007/s00415-005-0934-5
2. Edan G, Comi G, Le Page E, Leray E, Rocca MA, Filippi M; French–Italian Mitoxantrone Interferon-beta-1b Trial Group. Mitoxantrone prior to interferon beta-1b in aggressive relapsing multiple sclerosis: a 3-year randomised trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011;82(12):1344-1350. doi:10.1136/jnnp.2010.229724
3. Harding K, Williams O, Willis M, Hrastelj J, Rimmer A, Joseph F, Tomassini V, Wardle M, Pickersgill T, Robertson N, Tallantyre E. Clinical Outcomes of Escalation vs Early Intensive Disease-Modifying Therapy in Patients With Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2019 May 1;76(5):536-541. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.4905. PMID: 30776055; PMCID: PMC6515582.
4. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology. 1983;33(11):1444-1452. doi:10.1212/WNL.33.11.1444
5. Scolding N, Barnes D, Cader S, et al. Association of British Neurologists: revised (2015) guidelines for prescribing disease-modifying treatments in multiple sclerosis. Pract Neurol. 2015;15(4):273-279. doi:10.1136/practneurol-2015-001139
6. Hirst C, Ingram G, Pearson O, Pickersgill T, Scolding N, Robertson N. Contribution of relapses to disability in multiple sclerosis.J Neurol. 2008; 255(2):280-287. doi:10.1007/s00415-008-0743-8
7. Weideman AM, Tapia-Maltos MA, Johnson K, Greenwood M, Bielekova B. Meta-analysis of the age-dependent efficacy of multiple sclerosis treatments. Front Neurol. 2017;8:577. doi:10.3389/ fneur.2017.00577