Multipla skleroza predstavlja inflamatorno degenerativnu bolest centralnog nervnog sistema (CNS-a), koja se klasifikuje na osnovu kliničkog fenotipa. U najvećem broju slučajeva bolest započinje kao relapsno remitentni oblik, gde su diskretne epizode akutne neurološke disfunkcije praćene kompletnom, ili parcijalnom remisijom. Kod najvećeg broja pacijenata, za 10–15 godina od početka relapsno remitentnog oblika multiple skleroze postoji progresija nezavisna od relapsa i bolest prelazi u sekundarno progresivni oblik MS-a. Manji broj pacijenata (10-15%) od početka ima primarno progresivni oblik, gde je progresija onesposobljenosti prisutna od početka bolesti.
Za razliku od široko dostupnih medikamenata koji modifikuju prirodni tok bolesti (DMT, eng. Disease Modifying Treatment), a koji se koriste u lečenju relapsno remitentnih oblika multiple skleroze (RRMS), terapijske opcije za lečenje progresivnih oblika MS (PMS) su prilično ograničene. Skorija saznanja o neuroimunologiji PMS, uključujući mehanizme nastanka sporo širećih lezija ispunjena su optimizmom i obećavaju novija terapijska rešenja. (1)
Neuropatološke karakteristike progresivnog oblika
Nekoliko je različitih hipoteza o neuroinflamatonim karakteristikama progrsivnih oblika MS-a. Najveći broj autora podržava hipotezu da za razliku od relapsno remitentnog oblika, gde je predominantno prisutan limfocitni infiltrat, u progresivnim oblicima dominira mikroglijalno/makrofagna infiltracija.(2) Dodatno, progresivni oblici su praćeni pojačanom kortikalnom demijelinizacijom i meningealnom inflamacijom, u poređenju sa RRMS. (3,4) Nažalost, terapijski odgovor na DMT je najčešće bezuspešan kod progresivnih oblika. Postoji kontinuirana debata u vezi primarnog pokretača neurodegeneracije i patofiziologije kod različitih oblika MS, i jasno je da postoji mnogo nedoumica u vezi nastanka multiple skleroze.
Patologija i neuroimunologija progresivnih oblika MS-a
Histohemijske i MRI studije su pokazale da akumulacija neuroaksonalnih povreda i gubitak aksona korelira sa neurološkom onesposobljenošću u MS. (6-9). Kortikalna demijelinizacija je prominentna sa trakastim subpijalnim lezijama koje se šire kroz sulkuse i preko girusa. (10) U neuropatologiji od posebnog značaja su sporo šireće lezije (SELs) bele mase.
Jedna Danska studija (11) je pokazala da čak 78% svih ispitanika ( njih 182) sa MS su imali SELs (neki autori ih označavaju kao kombinovane aktivne/inaktivne lezije). Takođe SELs su bili češći kod muškaraca, nego kod žena i u progresivnim nego u RRMS oblicima.
Takođe, jedna neuropatološka i MRI studija pokazala je da se na rubnim delovima SLEs nalaze mikroglija/makrofagi koji sadrže vezikule ispunjene gvožđem. (12) Detaljnijim imunohistohemijskim profilisanjem, korišćenjem markera TMEM119, selektivnim za mikrogliju, pokazano je da centralnu ulogu u kreiranju SLEs predstavljaju mikroglijalne ćelije. (13) Upotrebom masene spektrometrije dokazano je (14) da aktivne lezije imaju manjak homeostatskih mikroglijalnih ćelija i predominaciju aktiviranih fagocitnih mikroglijalnih ćelija.
Sumarno, ključne patološke karakteristike progresivnog oblika MS su visokostepena, difuzna neuroliza, atrofija bele i sive mase, demijelinizacija, difuzna limfocitna infiltracija i njihova agregacija u meningeama, perzistenta mikroglijalna aktivacija i astroglioza. Stoga, dosadašnje pretpostavke da je MS isključivo inflamatorna bolest, sada menjaju koncept i postaje jasno je da PMS ima elemente inflamacije ali i neurodegeneracije.
Neurodegeneracija
Moždana atrofija se može zabeležiti i kod radiološki izolovanog sindroma (RIS), znaka koji obezbeđuje najranije radiološko dijagnostikovanje MS, a koji u 50% individua u narednih 10 godina dovodi do dijagnoze MS. (15) Kod pacijenata sa RIS, regionalna atrofija je pronađena u talamusu, kičmenoj moždini i cerebelumu. (15-18) Zanimljiva je činjenica da pacijenti sa RIS koji razviju progresivni oblik MS-a, imaju veći broj lezija, posebno lociranih u kičmenoj moždini. (19) Pred RIS-a, znaci neurodegeneracije su i povišen nivo serumskih neurofilamenata lakog lanca, kao i redukcija N-acetilaspartata, prikazano magnetnom spektroskopijom.
Mehanizmi neurodegeneracije
Mehanizmi koji dovode do neurodegeneracije predstavljaju kompleksan niz interakcija između kompartmentalizovane neuroinflamacije, oksidativnog stresa i mitohondrijalne disfunkcije, kao i toksičnosti gvožđa.
Neuroinflamacija
T limfociti ostvariju direktan citotoksični efekat oslobađajući perforine i granzime (20), kao i citokinski milje kojim ostvaruju interakciju sa mikroglijom, tako egzacerbirajući inflamatorni proces i neurotoksičnost. Premda su B limfociti ograničeni na meningee i perivaskulni prostor (21) oni takođe indukuju kortikalna oštećenja depozicijom antitela. Takođe, B limfociti produkuju solubilne citotoksične faktore koji u kulturi oligodendoglijalnih ćelija ih direktno oštećuju.
Mikroglija i makrofagi, sa druge strane imaju dihotoman učinak i uloge u MS. Sa jedne strane, oni ostvaruju benefite, vršeći čišćenje ćelijskog debrija, olakšavajući tako remijelinizaciju (22), dok sa druge strane njihova prolongirana aktivacija je nepoželjna, jer dovode do tzv. Inflamatornog fenotipa, koji se manifestuje redukovanom ekspresijom P2YR12 markera. (23)
Iako uloga astrocita i dalje nije jasna, prolongirana astroglioza je uobičajena u plakovima demijelinizacije i vodi kontinuiranoj produkciji proinflamatornih faktora kao što su TNFa, reaktivni oblici kiseonika (ROK), reaktivni oblici azota i sl.
Oksidativni stres i mitohondrijalna disfunkcija
U aktiviranim demijelinizacionim plakovima uočen je značajan porast markera lipidne peroksidacije, dok su Nikić i saradnici (24) uočili da ROK i reaktivni oblici azota, produkovani od strane mikroglija/makrofaga potencijraju fokalnu demijelinizaciju. Potencijalne konsekvence mitohondrijalnog oštećenja su ogromne i rezultiraju nemogućnosti vršenja oksidativne fosforilacije, što ćeliju uvodi u hipoenergozu. (25)
Poremećaj homeostaze gvožđa
Gvožđe predstavlja važan mikroelement u brojnim biohemijskim putevima kao kofaktor pojedinih enzima, a najvažniju ulogu ostvaruje u procesu formiranja mijelinskog omotača. Akumulacija gvožđa je pokazana kao uobičajena karakteristika pacijenata sa MS. Povišeni nivoi su identifikovani putem MRI, ali i histološki verifikovani, posebno u dubljim zonama sive mase (26) i na rubovima SLEs.
Kod SPMS, lezije sa rubnim akumulacijama gvožđa imaju tendenciju da deluju destruktivnije nego lezije bez rubne akumulacije gvožđa. (27)
Neadekvatna remijelinizacija, glutamatna ekscitotoksičnost, NMDA receptor, aktiviran ulazak kalcijuma su još samo neki od mehanizama koji doprinose potencijalnom oštećenju neurona.
Kriterijumi za terapiju u MS
U svetlu gorenavedenih procesa, svaki lek koji može da ostvari potencijalnu ulogu u lečenju MS mora da ispuni nekoliko kriterijuma: da može da svojom veličinom, jonizovanošću i solubilnošću dospe u CNS, zatim da ima sposobnost da neutrališe toksične efekte B i T limfocita, da ima sposobnost da antagonizuje potencijalno opasne efekte mikroglija/makrofaga, da reguliše nastali oksidativni distres, ili mitohondrijalno oštećenje i da bude potencijalno neuroprotektivan. Kao takav, idealan medikament, do danas se nije pojavio.
Lekovi koji modifikuju prirodni tok bolesti (DMTs)
Ova grupa lekova ima odličan farmakološki profil koji je najbolje dokumentovan u lečenju relapsno remitentnih oblika MS, do je u terapiji progresivnih oblika terapijski uspeh prilično skroman. Odličan farmakodinamski profil, favorizovanje stvaranja regulatornih B i T limfocita koji indukuju neuroprotekciju, smanjenje mikroglijalne aktivnosti, smirivanje procesa meningealne inflamacije i usporavanje demijelinizacije samo su neke od dokazanih karakteristika lekova grupe koje ih čine široko dostupnim i najčešće korišćenim u terapiji.
Novije terapijske opcije
A lipoinska kiselina (ALA)- važan je endogeni ditiol koji svoje farmakološko dejstvo ostvaruje svojom antioksidativnom aktivnošću i heliranjem gvožđa.
Brutonova tirozin kinaza (BTK) inhibitori svoje efekte ostvaruju uticajima na razvoj i aktivnost B limfocita, a njihov značaj je sve veći od kada je uočeno da su medijatori u regulisanju aktivnosti mikroglija/makrofaga putem različitih transkripcionih faktora, dominantno NF-kB. Takođe, imaju značajnu ulogu u regulisanju nivoa oksidativnog stresa.
Inhibitori fosfodiesteraze (Ibudilast) preveniraju infiltraciju T I B limfocita u mozak i dominantno u kičmenu moždinu sa periferije.
Statini (Simvastatin i Lovastatin) lipofilni statini korišćeni u terapiji dislipidemije, našli su svoje mesto i u lečenju MS. Njihov efekat se svodi na antiinflamatorni učinak prema CD4+ T limfocitima i u smanjivanju ekspresije MHC II na membrni B limfocita, smanjujući tako njihovu antigen prezentujuću aktivnost. Takođe, imaju značaja u smanjivanju nivoa oksidativnog stresa.
Zaključak
Uprkos brojnim nepoznanicama u terapiji i patofiziologiji, veliki broj postojećih, ali i novijih terapijskih rešenja pruža nadu za uspehom lečenja progresivnih oblika multiple skleroze.
Literatura:
1. Yong HYF, Yong VW. Mechanism-based criteria to improve therapeutic outcomes in progressive multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2022 Jan;18(1):40-55. doi: 10.1038/s41582-021-00581-x. Epub 2021 Nov 3. PMID: 34732831.
2. Weiner, H. L. A shift from adaptive to innate immunity: a potential mechanism of disease progression in multiple sclerosis. J. Neurol. 255 (Suppl. 1), 3–11 (2008).
3. Kutzelnigg, A. et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain 128, 2705–2712 (2005).
4. Magliozzi, R. et al. Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology. Brain 130, 1089–1104 (2007).
5. Choi, S. R. et al. Meningeal inflammation plays a role in the pathology of primary progressive multiple sclerosis. Brain 135, 2925–2937 (2012)
6. De Stefano, N. et al. Axonal damage correlates with disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Results of a longitudinal magnetic resonance spectroscopy study. Brain 121, 1469–1477 (1998).
7. Bjartmar, C., Kidd, G., Mork, S., Rudick, R. & Trapp, B. D. Neurological disability correlates with spinal cord axonal loss and reduced N-acetyl aspartate in chronic multiple sclerosis patients. Ann. Neurol. 48, 893–901 (2000).
8. Eshaghi, A. et al. Progression of regional grey matter atrophy in multiple sclerosis. Brain 141, 1665–1677 (2018)
9. Eshaghi, A. et al. Deep gray matter volume loss drives disability worsening in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 83, 210–222 (2018).
10. Absinta, M., Lassmann, H. & Trapp, B. D. Mechanisms underlying progression in multiple sclerosis. Curr. Opin. Neurol. 33, 277–285 (2020).
11. Luchetti, S. et al. Progressive multiple sclerosis patients show substantial lesion activity that correlates with clinical disease severity and sex: a retrospective autopsy cohort analysis. Acta Neuropathol. 135, 511–528 (2018)
12. Dal-Bianco, A. et al. Slow expansion of multiple sclerosis iron rim lesions: pathology and 7 T magnetic resonance imaging. Acta Neuropathol. 133, 25–42 (2017).
13. Jackle, K. et al. Molecular signature of slowly expanding lesions in progressive multiple sclerosis. Brain 143, 2073–2088 (2020).
14. Bottcher, C. et al. Single-cell mass cytometry reveals complex myeloid cell composition in active lesions of progressive multiple sclerosis. Acta Neuropathol. Commun. 8, 136 (2020)
15. Lebrun, C. et al. Anomalies characteristic of central nervous system demyelination: radiologically isolated syndrome. Neurol. Clin. 36, 59–68 (2018).
16. Alcaide-Leon, P. et al. Quantitative spinal cord MRI in radiologically isolated syndrome. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm 5, e436 (2018).
17. Azevedo, C. J. et al. Early CNS neurodegeneration in radiologically isolated syndrome. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm 2, e102 (2015).
18. George, I. C. et al. Cerebellar volume loss in radiologically isolated syndrome. Mult. Scler. 27, 130–133 (2021).
19. Tsutsui, S. et al. Multiple sclerosis brain transmits pathology to humanized transgenic mice potentially via protein misfolding pathway (278874, abstr. P514). Presented at the ECTRIMS Congress, 2019
20. Calabrese, M. et al. Exploring the origins of grey matter damage in multiple sclerosis. Nat. Rev. Neurosci. 16, 147–158 (2015).
21. Berghoff, S. A. et al. Microglia facilitate repair of demyelinated lesions via post-squalene sterol synthesis. Nat. Neurosci. 24, 47–60 (2021).
22. Zrzavy, T. et al. Loss of ‘homeostatic’ microglia and patterns of their activation in active multiple sclerosis. Brain 140, 1900–1913 (2017)
23. van Horssen, J. et al. Severe oxidative damage in multiple sclerosis lesions coincides with enhanced antioxidant enzyme expression. Free Radic. Biol. Med. 45, 1729–1737 (2008)
24. Nikić, I. et al. A reversible form of axon damage in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Nat. Med. 17, 495–499 (2011).
25. Mahad, D. H., Trapp, B. D. & Lassmann, H. Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol. 14, 183–193 (2015).
26. Filippi, M. et al. Association between pathological and MRI findings in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 18, 198–210 (2019).
27. Dal-Bianco, A. et al. Long-term evolution of multiple sclerosis iron rim lesions in 7 T MRI. Brain 144, 833–847 (2021). Yong, V. W. Differential mechanisms of action of interferon-β and glatiramer aetate in MS. Neurology 59, 802–808 (2002).