Novosti
< sve vesti
Progresija nezavisna od aktivnosti relapsa (PIRA)
07. septembar 2022.
Uočeno je da se pacijenti sa relapsno-remitentnom formom (RRMS) multiple skleroze pogoršavaju tokom vremena nezavisno od relapsa, ali većina kliničara ne smatra da se radi o razvoju sekundarne progresije (SPMS).

Akumulaciju kliničke onesposobljenosti pacijenti sa RRMS stiču kroz pogoršanje vezano sa relapsom (RAW-“relapse-associated worsening”) i kroz progresiju koja je nezavisna od aktivnosti relapsa (PIRA-“progression independent of relapse activity”) (1). Novija istraživanja ukazuju da je kod pacijenata sa RRMS PIRA glavni faktor koji doprinosi ireverzibilnom rastu invaliditeta tokom čitavog toka bolesti i da se zapravo, 80-90% akumulacije invaliditeta se javlja nezavisno od relapsa (1). Inače, PIRA se mnogo češće smatra obeležjem primarno i sekundarno progresivne forme MS i predstavlja glavni uzrok razvoja ireverzibilne onesposobljenosti.

Termin, pogoršanje vezano za relaps (RAW) koristi se za nekompletna oporavke nakon relapsa. To podrazumeva akumulaciju invaliditeta za 1.0 ili vise u EDSS u kojoj je relaps prethodio inicijalnom povećanju invaliditeta unutar 90 dana.

Termin progresija nezavisna od aktivnosti relapsa (PIRA) koristi se kada se akumulacija invaliditeta dešava kontinuirano, bez prethodnog relapsa ili sa početkom više od 90 dana nakon datuma početka poslednjeg relapsa. Pored toga, da bi se kvalifikovao kao PIRA dogadjaj ne sme doći do relapsa 30 dana pre i posle EDSS potvrde. Ukoliko se desi relaps sa nepotpunim oporavkom, osnovna linija se resetuje za više od 90 dana nakon početka relapsa da bi se indentifikovao sledeći PIRA događaj (2). Predložena primarna definicija RAW i PIRA zasnovana je na pretpostavkama da se promena povezana sa recidivom dešava u velikoj meri u roku od 30 dana i da je dalja promena posle 90 dana malo verovatna. Uveden je i podtip PIRA („pure PIRA“) koji je podrazumeva odsustvo aktivnosti i na magnetnoj rezonanci.

Progresija invaliditeta se najbolje dokumentuje primenom kompozitne skale potvrđene akumulacije invaliditeta (Composite CDA). Ukupna potvrđena akumulacija invaliditeta definisana je povećanjem u bar jednom od 3 primenjena testa (EDSS, vremenski ograničena šetnja od 25 koraka ili test sa 9 rupa). Kompozitni PIRA događaji su definisani kao povećanje EDSS za više od 1.0 ako je početni EDSS bio manji 5.5. i 0.5 EDSS ako je početni EDSS bio veći od 5.5) ili povećanjem vremena za više od 20% pri testu hoda za donje ekstremitete “timed 25-foot walk” (T25FW) ili povećanjem vremena za više od 20% pri izvodjenju testa sa 9 rupa za gornje ekstremitete ”9-hole peg test “(9HPT]). Merenje se obavlja 12 ili 24 nedelje praćenja bez relapsa (3). Kompozitni RAW dogadjaji su definisani kao povećanje invaliditeta ako su se dogodili unutar 90 od početka relapsa.

Studije koje su se bavile uticajem RAW i PIRA u nastanku akumulacije onesposobljenosti kod pacijenta sa ranom RRMS ukazuju na to da se progresija javlja u najranijim fazama bolesti što sugeriše da inflamacija i neurodegeneracija mogu predstavljati jedan kontinuum bolesti (2). Ukazano je da PIRA počinje već u ranim fazama RRMS-u i postaje dominantan pokretač akumulacije invaliditeta kako se bolest razvija (3). Već postojeći invaliditet i starija životna dob su glavni faktori rizika za dalje nagomilavanje invaliditeta (4).

Ovi nalazi jasno pokazuju postojanje progresije u populaciji sa relapsno remitetnom formom multiple skleroze i dovode u pitanje trenutnu kliničku klasifikaciju na relapsnu i progresivnu formu MS kako je definisao Lublin kao i podelu na aktivne i neaktivne forme. Neaktivna MS je zapravo retko zaista neaktivna. Sve vise se koristi termin „tinjajuće MS“. Tinjajuća inflamacija indukuje neurodegenerciju koja započinje rano u toku bolesti. PIRA je ključni mehanizam koji leži u tinjajućoj MS. Naravno, mehanizmi koji leže u osnovi neurodegeneracije okupiraju pažnju naučnika. Kao razlozi navode se hronične oksidativne lezije, akumulacija oštećenih mitohondrija u asonima ili akumulacija gvozdja.

Potvrdu da se u RRMS formi dešavaju kontinuirani destruktivni procesi pokazuju neuropatološke studije koje ukazuju na veće stope gubitka aksona (obeležje trajnog deficita) u ranoj RRMS nego u kasnijim i progresivnim formama MS (5). Potom studije koje prate nivo specifičnog markera neuro-aksonalnog oštećenja, laki lanac neurofilamenta, pokazale su sličan nivo ovog proteina u krvi bolesnika sa RRMS kao kod bolesnika sa progresivnom formom MS (6). Metaanaliza koju je objavila MAGNIMS grupa pokazala je slične stope gubitka cerebralnog volumena u svim klinički definisanim tokovima MS, od klinički izolovanih sindroma do primarno progresivnog MS (7).

Randomizovana klinička ispitivanja pokazuje da se najveći deo potvrđene akumulacije invaliditeta javlja nezavisno od aktivnosti relapsa. U studiji OPERA I i II (koja je sprovedena na populaciji 1656 bolesnika sa RRMS) početna demografija i karakteristike bolesti bile su slične za pacijente randomizovame na interferon β-1a u odnosu na Ocrelizumab. Studije ukazuju da je okrelizumab bio superiorniji od interferona β-1a u sprečavanju akumulacije invaliditeta prevenirajući oba RAW i PIRA (1).

Sve je vise dokaza da MS može biti jedan kontinuum bolesti sa osnovnim progresivnim tokom bolesti i veoma varijabilnom superponiranom akumulacijom invaliditeta koja je rezultat relapsa sa nepotpunim oporavkom.

Reference:
Literatura

1. Kappos L, Wolinsky JS, Giovannoni G, Arnold DL, Wang Q, Bernasconi C, Model F, Koendgen H, Manfrini M, Belachew S, Hauser SL. Contribution of Relapse-Independent Progression vs Relapse-Associated Worsening to Overall Confirmed Disability Accumulation in Typical Relapsing Multiple Sclerosis in a Pooled Analysis of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA Neurol. 2020 Sep 1;77(9):1132-1140.
2. Chen B, Ji SQ, Shen F, Tian DS, Bu BT. Contribution of relapse-associated worsening to overall disability accrual in patients with relapsing-onset multiple sclerosis: A mediation analysis. Mult Scler Relat Disord. 2022 Mar;59:103555.
3. Portaccio E, Bellinvia A, Fonderico M, Pastò L, Razzolini L, Totaro R, Spitaleri D, Lugaresi A, Cocco E, Onofrj M, Di Palma F, Patti F, Maimone D, Valentino P, Confalonieri P, Protti A, Sola P, Lus G, Maniscalco GT, Brescia Morra V, Salemi G, Granella F, Pesci I, Bergamaschi R, Aguglia U, Vianello M, Simone M, Lepore V, Iaffaldano P, Filippi M, Trojano M, Amato MP. Progression is independent of relapse activity in early multiple sclerosis: a real-life cohort study. Brain. 2022 Aug 27;145(8):2796-2805.
4. Lublin FD, Häring DA, Ganjgahi H, Ocampo A, Hatami F, Čuklina J, Aarden P, Dahlke F, Arnold DL, Wiendl H, Chitnis T, Nichols TE, Kieseier BC, Bermel RA. How patients with multiple sclerosis acquire disability. Brain. 2022 Feb 1:awac016. doi: 10.1093/brain/awac016. Epub ahead of print. PMID: 35104840.
5. Pfeifenbring S, Bunyan RF, Metz I, et al.. Extensive acute axonal damage in pediatric multiple sclerosis lesions. Ann Neurol. 2015;77(4):655-667.
6. Barro C, Benkert P, Disanto G, et al.. Serum neurofilament as a predictor of disease worsening and brain and spinal cord atrophy in multiple sclerosis. Brain. 2018;141(8):2382-2391.
7. De Stefano N, Giorgio A, Battaglini M, et al.. Assessing brain atrophy rates in a large population of untreated multiple sclerosis subtypes. Neurology. 2010;74(23):1868-1876.




Autor teksta:
Prof. dr Svetlana Miletić Drakulić
Klinika za neurologiju, Klinički centar Kragujevac
INFORMACIJE
Politika korišćenja sajta
Politika privatnosti
MAPA SAJTA
Konektom
Novosti
Konektom TV
Podcast
Materijali
Edukacija
Covid19
KONTAKT
HEMOFARM A.D.
Beogradski put bb, 26300 Vršac
+381 13 803 100

Poslovni centar Hemofarm A.D.
Prote Mateje 70, 11000 Beograd
+381 11 381 1200

konektom@hemofarm.com