Novosti
< sve vesti
Multipla skleroza i fertilitet
16. novembar 2022.
Multipla skleroza (MS) je oboljenje koje u najvećem broju slučajeva počinje u reproduktivnom periodu pacijenta. Otuda je očekivano i veliki broj pitanja vezanih za reprodukciju kod osoba kojima je dijagnoza bolesti upravo postavljena (1). Neplodnost je definisana kao nemogućnost zatrudnjivanja unutar 12 meseci postojanja polnih odnosa bez kontracepcije (ili donor inseminacije) kod žena mladjih od 35 godina ili unutar 6 meseci kod žena starijih od 35 godina. Ovaj poremećaj svuda u svetu pa i kod nas zahvata veliki broj parova (na primer procena je da je u USA prisutna kod 6,0 do 15,5% parova) (2,3).

Problem neplodnosti može se javiti i kod žena sa MS ali je veći broj do sada sprovedenih istraživanja davao nejasne ili suprotstavljene stavove o tome da li samo oboljenje može da umanjuje reproduktivnu sposobnost pacijentkinja sa MS (4,5,6). Nešto jasnije informacije dobili smo iz retrospektivne studije sprovedene na bazi podataka USA za više od 150 miliona upisa iz komercijalnih zdravstvenih ustanova i samoosiguranih poslodavaca širom USA. Evidentirano je da je značajno veći broj žena sa MS dobio dijagnozu neplodnosti u odnosu na žene bez MS. Stratifikovano po godinama ovaj nalaz je bio izraženiji u starosnim grupama 18 do 34 godine i preko 42 godine starosti. Ista studija je analizirajući stope živorodjene dece ustanovila da je ona kod žena sa MS značajno niža u odnosu na osobe bez MS i ta je razlika izraženija u starosnim grupama 18 do 30 i 31 do 34 godine u odnosu na pacijentkinje 35 godina i više (1). Pacijentkinje sa MS u poredjenju sa zdravim ženama nemaju povećan rizik za komplikacije u trudnoći (vanmaterična trudnoća, placentarne abnormalnosti, spontani abortusi, antepartalne hemoragije, preeklampsija, kongenitalne malformacije ili mrtvorodjenost) (16) pa je postojala potreba za objašnjenjem smanjenja broja živorodjene dece kod pacijentkinja sa MS. U vezi sa tim, autori su se pozivali na ranije studije u kojima su kod MS i drugih autoimunih oboljenja potencijalni uzroci smanjenja fertiliteta i stope živorodjenosti nadjeni u komorbidnim simptomima i stanjima kao što su zamor, depresija, emocionalni stres i seksualna disfunkcija.

Sa druge strane ispitivanja plodnosti kod muškaraca sa MS gotovo da nisu vršena pa postoje samo indirektni podaci dobijeni iz populacionih registara koji opisuju smanjen broj trudnoća partnerki muškaraca sa MS (7). Švedska populaciona studija ukazuje da je kod muškaraca sa novodijagnostikovanom MS bilo manje verovatno da će imati decu pet godina pre postavljanja dijagnoze (8). Danska populaciona studija sprovedena na više od 4 miliona muškaraca u Danskoj, ukazala je da oni koji su postali roditelji unutar pet godina imaju značajno niži rizik od toga da dobiju dijagnozu MS (9). Ovi podaci se ne mogu uzeti kao pouzdani i ne ukazuju na korelaciju izmedju bolesti i redukovanog fertiliteta jer podaci nisu izračunavani u odnosu na ukupan broj muškaraca koji rade na trudnoći a oni koji nemaju decu možda nisu ni pokušavali da ih dobiju. Dodatne indirektne podatake možemo dobiti iz ispitivanja neplodnih parova, na primer studija iz 2008.g. koja je opisala lošije seminalne parametre (ukupan broj, pokretljivost i morfologiju) kod 68 MS pacijenata u odnosu na 48 starosno mečovanih kontrola (10). Takodje je u Danskom populacionom registru evidentirano da je prevalenca MS viša kod parova lečenih od neplodnosti kod kojih je neplodnost vezana za muškarca nego kod parova čije je lečenje neplodnosti bilo vezano za ženu. Autori ove studije (7) razloge potencijalne subfertiliteta muškaraca sa MS dovode u vezu sa direktnim negativnim uticajem bolesti na erekciju /ili ejakulaciju i hipogonadizmom centralnog (hipotalamo-hipofizno-testis osa) ili perifernog (hronična inflamacija i autoimunost) porekla.

Uticaj MS na infetilitet kod oba pola vezuje se za seksualnu disfunkciju. Smanjenje libida, kao i siptomatologija povezana sa kontrolom sfinktera urinarne i fekalne funkcije i time povezanim socijalnim i intimnim relacijama zajednička je karakteristika kod muških i ženskih pacijenata. Osim toga, kod žena se dodatno opisuje teškoća postizanja orgazma i disparaneunija, a kod muškaraca erektilna ili ejakulatna disfunkcija.

Poseban problem predstavlja pitanje lečenja neplodnosti kod obolelih pacijentkinja od MS. Prema rezultatima Houtchens i sar 2020 (1), lečenje neplodnosti bilo je značajno redje kod pacijentkinja sa MS nego žena bez MS posebno u starosnoj grupi preko 30 godina. Značajno više žena bez MS primalo je peroralne terapije za lečenje neplodnosti (bez gonadotropina) kao i injekcione lekove za lečenje neplodnosti. Ovo se pokazalo značajnim jer se stopa živorodjene dece kod pacijentkinja tretiranih oralnim i injekcionim preparatima nije razlikovala medju grupama obolelih od MS i neobolelih od MS.

Objašnjenje za manji obim lečenja pacijentkinja sa MS nadjeno je u rezultatima ranijih ispitivanja kojima su komorbidna stanja tipa depresije i emocionalnog stresa predstavljale barijeru u donošenju odluke o započinjanju lečenja neplodnosti ali isto tako i nedostatak znaja i edukacije o efikasnosti tretmana neplodnosti kod pacijentkinja sa autoimunim oboljenjima. Ipak, rezultati italijanskih studija (11, 12) i Danskog MS registra (13), ukazuju na dominantno lični izbor žena sa autoimunim oboljenjima da odlože ili se u potpunosti odreknu trudnoće iz straha da neće biti u stanju da brinu o deci zbog zamora ili onesposobljenosti ili brige za moguću naslednost genetske sklonosti ka autoimunim oboljenjima.

Treba naglasiti da sa druge stane i samo lečenje infertiliteta ima značajnu povezanost sa obolelim pacijentkinjama od multiple skleroze. Asistirane reprodukcione tehnike (ART) nezavisno od vrste hormonskog tretmana, povećavaju rizik za pojavu relapsa, broja novih ili pojačanih T2 lezija ili Gd pojačanih lezija, posebno unutar prva tri meseca nakon neuspeha da se zatrudni (14). Posebno mesto u tome imaju agonisti gonadotropin rilizing hormona (GnRH) dok je upotreba GnRH antagonista verovatno povezana sa manjim rizikom ali i nedovoljno pouzdanim podacima dosadašnjih istraživanja (15). Nažalost, skorašnja studija (19) ukazuje da nakon tri meseca od ART upotrebom GnRH i agonista i antagonista postoji povećan rizik pojave relapsa.

Opšti utisak da su pacijentkinje i pacijenti oboleli od MS nedovoljno obavešteni o pitanjima fertiliteta i trudnoće podržava i studija Rasmussen i sar (17) u kojoj se čak 47% pacijentkinja obolelih od MS izjasnilo da smatra da je neadekvatno informisana o primeni lekova koji modifikuju tok bolesti u MS (DMT) tokom trudnoće. Da bi se ovo barem delimično umanjilo, a vezano za uticaj DMT na fertilitet od pomoći mogu da budu zaključci Simone i sar. 2021.g (20):

Interferon beta - Bez uticaja na fertilitet.
Glatiramer acetate - Bez uticaja na fertilitet.
Dimethyl fumarate - U animalnim studijama redukcija estrogena ali bez uticaja na fertilitet.
Fingolimod - Bez uticaja na fertilitet.
Siponimod - Bez uticaja na fertilitet.
Teriflunomide - U muškim animalnim studijama redukcija broja spermatozoida ali bez uticaja na fertilitet.
Cladribine - U muškim animalnim studijama redukcija germinativnih ćelija i broja spermatozoida ali bez uticaja na fertilitet.
Natalizumab - U animalnim studijama redukcija fertiliteta ali bez podataka na ljudima.
Alemtuzumab - U animalnim studijama redukcija u žutom telu i implantaciji u uterusu ali bez podataka kod ljudi.
Ocrelizumab- Bez uticaja na fertilitet.

Reference

1. Houtchens MK, Edwards NC, Hayward B, Mahony MC, Phillips AL. Live birth rates, infertility diagnosis, and infertility treatment in women with and without multiple sclerosis: Data from an administrative claims database. Mult Scler Relat Disord. 2020 Nov;46:102541.doi: 10.1016/j.msard.2020.102541. Epub 2020 Sep 28.
2. Chandra, A., Copen, C.E., Stephen, E.H., 2013. Infertility and impaired fecundity in the United States, 1982-2010: data from the National Survey of Family Growth. Natl Health Stat Report 67, 1–18 11 p following 19.
3. Thoma, M.E., McLain, A.C., Louis, J.F., King, R.B., Trumble, A.C., et al., 2013. Prevalence of infertility in the United States as estimated by the current duration approach and a traditional constructed approach. Fertil Steril 99 (5), 1324–1331. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.11.037. e1321.
4. Cavalla, P., Rovei, V., Masera, S., Vercellino, M., Massobrio, M., et al., 2006. Fertility in patients with multiple sclerosis: current knowledge and future perspectives. Neurol Sci 27 (4), 231–239. https://doi.org/10.1007/s10072-006-0676-x.
5. Jalkanen, A., Alanen, A., Airas, L., 2010. Pregnancy outcome in women with multiple sclerosis: results from a prospective nationwide study in Finland. Mult Scler 16 (8), 950–955. https://doi.org/10.1177/1352458510372629.
6. McCombe, P.A., Stenager, E., 2015. Female infertility and multiple sclerosis: Is this an issue? Multiple Sclerosis Journal 21 (1), 5–7. https://doi.org/10.1177/1352458514549406.
7. Massarotti C, Sbragia E, Gazzo I, Stigliani S, Inglese M, Anserini P. Effect of Multiple Sclerosis and Its Treatments on Male Fertility: Cues for Future Research J Clin Med 2021 Nov 19;10(22):5401.doi: 10.3390/jcm10225401
8. Hedström, A.K.; Hillert, J.; Olsson, T.; Alfredsson, L. Reverse causality behind the association between reproductive history and MS. Mult. Scler. 2014, 20, 406–411
9. Nielsen, N.M.; Jørgensen, K.T.; Stenager, E.; Jensen, A.; Pedersen, B.; Hjalgrim, H.; Kjær, S.; Frisch, M. Reproductive history and risk of multiple sclerosis. Epidemiology 2011, 22, 546–552
10. Safarinejad, M.R. Evaluation of endocrine profile, hypothalamic-pituitary-testis axis and semen quality in multiple sclerosis. J.Neuroendocrinol. 2008, 20, 1368–1375
11. Ferraro, D., Simone, A.M., Adani, G., Vitetta, F., Mauri, C., et al., 2017. Definitive childlessness in women with multiple sclerosis: a multicenter study. Neurol Sci 38(8), 1453–1459. https://doi.org/10.1007/s10072-017-2999-1.
12. Lavorgna, L., Esposito, S., Lanzillo, R., Sparaco, M., Ippolito, D., et al., 2019. Factors interfering with parenthood decision-making in an Italian sample of people with multiple sclerosis: an exploratory online survey. J Neurol 266 (3), 707–716. https://doi.org/10.1007/s00415-019-09193-4.
13. Moberg, J.Y., Laursen, B., Thygesen, L.C., Magyari, M., 2019. Reproductive history of the Danish multiple sclerosis population: A register-based study. Mult Scler. https://doi.org/10.1177/1352458519851245. 1352458519851245
14. Correale J, Farez MF, Ysrraelit MC. Increase in multiple sclerosis activity after assisted reproduction technology. Ann Neurol. 2012;72(5):682–694.
15. Brzosko B, Thiel S, Gold R, et al. Low relapse risk under disease modifying treatment during ART in women with relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology. 2018;90(15 Supplement): P4-356
16. Bove R, Alwan S, Friedman JM, et al. Management of multiple sclerosis during pregnancy and the reproductive years: a systematic review. Obstet Gynecol. 2014;124(6):1157–1168.
17. Rasmussen PV, Magyari M, Moberg JY, et al. Patient awareness about family planning represents a major knowledge gap in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2018;24:129–134.
18. Langer-Gould AM. Pregnancy and Family Planning in Multiple Sclerosis Continuum (Minneap Minn). 2019 Jun;25(3):773-792.doi: 10.1212/CON.0000000000000745. PMID: 31162316. DOI: 10.1212/CON.0000000000000745
19. Bove R, Rankin K, Lin C, Zhao C, Correale J, Hellwig K, et al. Effect of assisted reproductive technology on multiple sclerosis relapses: case series and metaanalysis. Mult Scler. (2020) 26:1410–9. doi: 10.1177/1352458519865118
20. Simone IL, Tortorella C, Ghirelli A. Influence of Pregnancy in Multiple Sclerosis and Impact of Disease-Modifying Therapies. Front neurol. 2021 Jul 1;12:697974. doi: 10.3389/fneur.2021.697974. eCollection 2021.

Autor teksta: doc.dr Dejan Savić
Univerzitetski klinički centrar Niš
INFORMACIJE
Politika korišćenja sajta
Politika privatnosti
MAPA SAJTA
Konektom
Novosti
Konektom TV
Podcast
Materijali
Edukacija
Covid19
KONTAKT
HEMOFARM A.D.
Beogradski put bb, 26300 Vršac
+381 13 803 100

Poslovni centar Hemofarm A.D.
Prote Mateje 70, 11000 Beograd
+381 11 381 1200

konektom@hemofarm.com