Novosti
< sve vesti
Nova uloga lipida u multiploj sklerozi
22. novembar 2022.
Poslednjih godina sve veći broj istraživanja se bavi uticajem lipida i lipidnih medijatora u patologiji MS, kao i njihovom ulogom u procesu reparacije i remijelinizacije.

Lipidi imaju modulatornu ulogu u fiziološkim funkcijama centralnog nervnog sistema (CNS) kao i regulatornu funkciju u neuroinflamaciji. Sfingolipidi su glavne komponente ćelijskih membrana, posebno plazma membrane u nervnom sistemu. S obzirom da je Galaktozilceramid (GalC) prisutan u mijelinu koji proizvode oligodendrociti u CNS, sfingolipidi su ključni za sintezu i pravilno održavanje mijelinske membrane. Nedavna istraživanja su pokazala da poremećaj metabolizma sfingolipida ima ulogu u aktivnosti MS. Neuroinflamacija i oksidativni stres su moćni aktivatori sfingomijelinskog ciklusa u oligodendrocitima. Rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija pokazuju da povišeni nivoi proinflamatornih citokina u MS, uključujući TNF-a, IL-1b, IL-2, IL-6 i IFNγ moduliraju metabolizam lipida i aktiviraju sfingomijelinski ciklus u oligodendrocitima indukujući degradaciju sfingomijelina i akumulaciju ceramida koji dovodi do apopotze oligodendrocita u akutnoj demijelinizaciji. Derivati holesterola, oksisteroli daju važan doprinos MS patologiji. Otprilike 25% mozga sastoji se od holesterola, što je udeo znatno veći nego u drugim organima. Oko 70% moždanog holesterola nalazi se u mijelinu. U mozgu odraslih, holesterol se proizvodi de novo od strane astrocita, nakon čega sledi njegov transport (lipoprotein ApoE) do neurona i glijalnih ćelija, gde se metaboliše u 24(S)-hidroksiholesterol, 24(S)- OHC. Kod pacijenata sa MS je prisutan hipermetabolizam holesterola, nivo 24(S)-OHC je povišen u likovru i izaziva lipotoksične efekate na ćelije CNS. Oksisteroli su takođe relevantan biološki marker mitohondrijalne disfunkcije i neurodegeneracije koji su u osnovi progresije MS. Oksidativni stress i prekomerna proizvodnja reaktivnih oksidativnih vrsta podstiče peroksidaciju lipida. Kod pacijenata sa MS, oksisteroli proizvedeni autooksidacijom, kao što je 7-ketoholesterol, izazivaju smrt oligodendrocita. Oksidativni stress indukuje ekspresiju enzima koji učestvuje u sintezi holesterola, 24-hidroksilaze u astrocitima, mikrogliji i makrofagima što dodatno povećava nivo oksisterola u mozgu. Oksisteroli kontrolišu sintezu slobodnih kiselina koje su uključene u sintezu masnih kiselina. Nedavno je objavljeno da niži nivo oleinske kiseline u adipoznom tkivu smanjuje supresivnu funkciju T regulatornih ćelija kod obolelih od MS.

Nasuprot dokazima o ulozi u aktivnosti i pregresiji bolesti, nedavno objavljeni podaci pokazuju da je metabolizam lipida u makrofagima glavna determinanta remijelinizacije CNS, a pristupi usmereni na lipid-imunsku osovinu su pokazali potencijal u promovisanju reparacije i podsticanju endogene remijelinacije kod MS. Nemogućnost remijelinizacije leži u osnovi progresivne prirode MS. U akutnoj fazi bolesti dominiraju oštećenje krvno moždane barijere, neuroiflamacija, oštećenje mijelinskog omotača, apoptoza oligodendrocita i aktivacija fagocita. U ovoj fazi ostaci mijelina i lokalna inflamacija inhibiraju diferencijaciju oligodendrocita. Makrofagi i mikroglija su ključe ćelije u procesu fagocitoze ostataka oštećenog mijelina što je najvažniji događaj koji pokreće procese reparacije lezija. U akutnoj fazi dolazi do prekomerne akumulacije intracelularnih lipida i blokiranja njihove dalje sinteze, ali istovremeno unos holesterola iz ostataka mijelina u proinflamatornom okruženju aktivnih demijelinizujućih lezija povećava put sinteze sterola, koji se javlja isključivo u fagocitima. Usled smanjene aktivnosti enzima terminalne sinteze holesterola kao krajnji produkt nastaje prekursor holesterola, dezmosterol. Zanimljiva je činjenica da upravo ova funkcionalna sinteza sterola fagocita CNS posreduje efluks holesterola i ograničava inflamaciju u lezijama. Naime, dezmosterol aktivira X receptor jetre (LXR) koji reguliše endogenu količinu holesterola indukcijom ekspresije gena i povećanjem količine površinskog transportera efluksa holesterola ABCA1. Efluks holesterola je neophodan za održavanje intracelularne homeostaze lipida i sprečavanje nastanka penastih makrofaga. Na ovaj način aktivacija LXR signalnog puta sprečava intracelularnu akumulaciju lipida i olakšava efikasno recikliranje holesterola što ima pozitivan efekat na diferencijaciju oligodendrocita, sintezu novih mijelinskih ovojnica i remijelinizaciju. Nedavno istraživanje je pokazalo da protein Perilipin-2 (PLIN2) kontroliše metabolizam lipida u fagocitima tako što sprečava degradaciju posredovanu lipolizom. Gubitak PLIN2 stimuliše promet lipida u fagocitima, vodeći ih ka manje inflamatornom fenotipu i značajno stimuliše remijelinizaciju. Sa druge strane, hronična demijelinizacija dovodi do suboptimalnog recikliranja lipida i pojave rezidualnih (iscrpljenih) penastih makrofaga koji nisu u stanju da recikliraju lipide što rezultuje lokalno niskim nivoom holesterola. Delimična remijelinizacija kod hroničnih lezija se pripisuje endogenoj sintezi holesterola u oligodendrocitima i neuronima. Efikasnost reparacije lezija ne zavisi samo od sinteze mijelinskih membrana već i od regrutovanja oligodendrocitnih progenitorskih ćelija i njihove diferencijacije u zrele oligodendrocite a u oba procesa značajnu ulogu ima holesterol.

Sve veći broj istraživanja dokazuje da lipidi imaju značaja u patologiji MS ali i u reparaciji lezija, a dostupni podaci daju nadu za razvoj nove, efikasne i specifične opcije lečenja. Iz svega navedenog moglo bi se zaključiti da bi terapijsko targetiranje makrofaga moglo predstavljati obećavajuću strategiju za efikasniju remijelinizaciju i ublažavanje progresije bolesti.

Literatura:

1. Podbielska M, O'Keeffe J, Pokryszko-Dragan A. New Insights into Multiple Sclerosis Mechanisms: Lipids on the Track to Control Inflammation and Neurodegeneration. Int J Mol Sci. 2021; 22(14):7319.
2. Wouters E, Grajchen E, Jorissen W, Dierckx T, Wetzels S, Loix M, Tulleners MP, Staels B, Stinissen P, Haidar M, Bogie JFJ, Hendriks JJA. Altered PPARγ Expression Promotes Myelin-Induced Foam Cell Formation in Macrophages in Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci. 2020; 21(23):9329.
3. Bogie JFJ, Grajchen E, Wouters E, Corrales AG, Dierckx T, Vanherle S, Mailleux J, Gervois P, Wolfs E, Dehairs J, Van Broeckhoven J, Bowman AP, Lambrichts I, Gustafsson JÅ, Remaley AT, Mulder M, Swinnen JV, Haidar M, Ellis SR, Ntambi JM, Zelcer N, Hendriks JJA. Stearoyl-CoA desaturase-1 impairs the reparative properties of macrophages and microglia in the brain. J Exp Med. 2020; 217(5):e20191660.
4. Loix, M., Wouters, E., Vanherle, S. et al. Perilipin-2 limits remyelination by preventing lipid droplet degradation. Cell. Mol. Life Sci. 2022; 79(10):515.

Autor teksta: doc.dr Katarina Vesić
Univerzitetski klinički centrar Kragujevac

INFORMACIJE
Politika korišćenja sajta
Politika privatnosti
MAPA SAJTA
Konektom
Novosti
Konektom TV
Podcast
Materijali
Edukacija
Covid19
KONTAKT
HEMOFARM A.D.
Beogradski put bb, 26300 Vršac
+381 13 803 100

Poslovni centar Hemofarm A.D.
Prote Mateje 70, 11000 Beograd
+381 11 381 1200

konektom@hemofarm.com