U Evropi i Americi raste broj žena koje žive sa multiplom sklerozom (MS) i usled progresivnog starenja populacije, najveću starosno specifičnu prevalencu (preko 40 godina starosti) čine žene koje se bliže menopauzi. (1) Postoji veliki značaj razumevanja uticaja menopauze na tok multiple skleroze i na koji način menopauza interaguje sa MS. Menopauzu obično karakteriše nekoliko specifičnih simptoma sa negativnim uticajima na različite aspekte kvaliteta života žene, kao što su umor i kognitivni poremećaji, poremećaji raspoloženja i funkcije bešike, koji se preklapaju sa simptomima MS. Generalno, nakon ove biološke tranzicije, čini se da su žene sa MS manje podložne zapaljenskoj aktivnosti. Međutim, niz studija je iznelo dokaze o povećanju akumulacije onesposobljenosti nakon menopauze, sugerišući da ona predstavlja prekretnicu ka progresivnoj fazi bolesti. (2) Sveprisutan nalaz u epidemiološkim studijama je povećana prevalencija MS kod žena u poređenju sa muškarcima i ona je u skladu sa predominacijom ženskog pola i u nizu drugih autoimunih bolesti. (3) Ipak, treba napomenuti da su mehanizmi koji leže u osnovi polnih razlika u MS mnogobrojni i složeni, a hormonski aspekti čine samo deo njih. (4) Tokom starenja imuni sistem prolazi kroz značajne promene koje su poznate kao imunosenescencija. Ona se karakteriše slabljenjem imunološkog odgovora i smanjenjem broja naivnih T i B limfocita, NK ćelija i narušavanjem pro- i antiinflamatorne ravnoteže. (5) Takođe se povezuje sa hroničnim zapaljenskim procesom i kontinuiranom proizvodnjom proinflamatornih medijatora – „inflamatorno starenje“ – koje povećava rizik od morbiditeta i mortaliteta u vezi sa godinama i ima uticaj na odgovor na infekcije i autoimunost. (6) Kod žena u postmenopauzi, pored starosti, imunološke promene nastaju zbog nedostatka estrogena, što dovodi do povećanja proinflamatornih serumskih markera, pojačanog odgovora ćelija na citokine i smanjenja broja CD4 T, B limfocita i citotoksične aktivnosti NK ćelija sa većom osetljivost na patogene i infekcije. Pored toga, žene u postmenopauzi imaju više nivoe hroničnih proinflamatornih citokina MCP1, TNFa i IL-6. (7) Pored pomenutih, IL-6 je takođe ključni faktor u reapsorpciji kostiju aktivacijom osteoklasta i povezan je sa drugim bolestima koje su posebno česte u menopauzi- dijabetesom, aterosklerozom i kardiovaskularnim bolestima. (8) Ovakav inflamatorni status utiče na T ćelijski odgovor, i dovodi do smanjenja broja CD4+T limfocita kod žena u menopauzi i inverzijom odnosa CD4/CD8 T limfocita, što ukazuje na starenje i povezano je sa povećanim oksidativnim stresom. (9) Menopauza se povezuje sa nizom bioloških, hormonalnih i imunoloških promena koje mogu uticati na patogenetske mehanizme multiple skleroze, utičući na suseptiblinost kao i na tok same bolesti. (10) S druge strane, iako multipla skleroza ne utiče na početak menopauze, neke MS imunoterapije su povezane sa ovim rizikom. (11) Studija FEMIMS (FErtility and Mitoxantrone In MS) pokazala je da je verovatnoća trajne amenoreje ili menopauze proporcionalno povezana sa starosti pacijenata prilikom primene Mitoksantrona i da se povećava sa kumulativnom dozom ovog leka. (12) Fokusirajući se na tranziciju menopauze, malo toga se zna o riziku od razvoja MS u odnosu na ovu biološku fazu, dok su efekti ove reproduktivne tranzicije na evoluciju bolesti više istraženi. (13-16) Bove i kolege su pokazali da, u poređenju sa nastankom MS pre 50 godine života, kod nastanka MS nakon 50 godine trajektorije bolesti žena su slične kao onima kod muškaraca sugerišući moguću povezanost sa starosti (i moguće menopauzom) (17) Jedna longitudinalna studija koja je uključila žene sa MS i zdrave kontrole je pokazala da nivo anti Mulerijanskog hormona (AMH) za koji se smatra da je objektivni indikator starenja jajnika, povezuje se sa većim gubitkom ukupne sive i kortikalne sive mase nezavisno od hronološke starosti i dužine trajanja bolesti (18) Nekoliko studija je zabeležilo pogoršanje MS simptoma u menopauzi, korišćenjem raznovrsnih alata ( upitnici, online platforme za pacijente, kvalitativni intervjui) (19) (20) Švedska studija je istražila percepciju ozbiljnosti simptoma nakon menopauze kod žena sa MS koristeći ad hoc upitnik. Zabeleženo je pogoršanje MS simptoma kod 40%, bez promene simptoma kod 56% i smanjenje simptoma kod 5% slučajeva (21) Simptomi menopaze, simptomi MS kao i njihovi preklapajući efekti mogu uticati na kvalitet života pacijenata koji već prolaze kroz stresan period života sa višestrukim implikacijama na njihove živote. Štaviše, period nakon menopauze dovodi do povećane podložnosti za veći broj komorbiditeta (osteoporoza i vaskularni komorbiditeti) što ovu fazu života čini dodatno fragilnijom (22) i oštećenje mozga u njoj je naglašenije (23) (24)
Rastući broj dokaza ukazuje na pogoršanje onesposobljenosti i neurodegenerativnih procesa kod žena u menopauzi koje boluju od multiple skleroze, iako se oba entiteta pogoršavaju sa starenjem. Potrebno je da buduće studije procene i razlikuju kliničke, neuroradiološke i imunološke efekte vezane za menopauzu, sa onima koji nastaju sa starenjem, kao i uticaj pola na starenje ljudi sa multiplom sklerozom. (1)
Reference:
(1.)Trojano M, Kalincik T, Iaffaldano P, Amato MP. Interrogating large multiple sclerosis registries and databases: what information can be gained? Curr Opin Neurol. 2022;35(3):271–277. doi: 10.1097/WCO.0000000000001057
(2.) Lorefice L, D'Alterio MN, Firinu D, Fenu G, Cocco E. Impact of Menopause in Patients with Multiple Sclerosis: Current Perspectives. Int J Womens Health. 2023 Jan 25;15:103-109. doi: 10.2147/IJWH.S334719
(3) Whitacre CC. Sex differences in autoimmune disease. Nat Immunol. 2001;2:777–780. doi: 10.1038/ni0901-777
(4) Golden LC, Voskuhl R. The importance of studying sex differences in disease: the example of multiple sclerosis. J Neurosci Res. 2017;95(1–2):633–643. doi: 10.1002/jnr.23955
(5) Lee KA, Flores RR, Jang IH. Immune Senescence, Immunosenescence and Aging. Front Aging. 2022;3:900028. doi: 10.3389/fragi.2022.900028
(6) Santoro A, Bientinesi E, Monti D. Immunosenescence and inflammaging in the aging process: age-related diseases or longevity? Ageing Res Rev. 2021;71:101422. doi: 10.1016/j.arr.2021.101422
(7) Ghosh M, Rodriguez-Garcia M, Wira CR. The immune system in menopause: pros and cons of hormone therapy. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;142:171–175. doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.09.003
(8) Goetzl EJ, Huang MC, Kon J, et al. Immunosenescence and inflammaging in the aging process: age-related diseases or longevity? Ageing Res Rev. 2021;71:101422.
(9) Larbi A, Franceschi C, Mazzatti D, et al. Aging of the immune system as a prognostic factor for human longevity. Physiology. 2008;23:64–74. doi: 10.1152/physiol.00040.2007
(10) Bove R, Gilmore W. Hormones and MS: risk factors, biomarkers, and therapeutic targets. Mult Scler. 2018;24(1):17–21. doi: 10.1177/1352458517737396
(11) Østensen M, Khamashta M, Lockshin M, et al. Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction. Arthritis Res Ther. 2006;8(3):209. doi: 10.1186/ar1957
(12) Cocco E, Sardu C, Gallo P, et al. Frequency and risk factors of mitoxantrone-induced amenorrhea in multiple sclerosis: the FEMIMS study. Mult Scler. 2008;14(9):1225–1233. doi: 10.1177/1352458508094882
(13). Baroncini D, Annovazzi PO, De Rossi N, et al. Impact of natural menopause on multiple sclerosis: a multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019;90(11):1201–1206. doi: 10.1136/jnnp-2019-320587
(14). Bove R, Healy BC, Musallam A, et al. Exploration of changes in disability after menopause in a longitudinal multiple sclerosis cohort. Mult Scler. 2016;22(7):935–943. doi: 10.1177/1352458515606211
(15). Ladeira F, Salavisa M, Caetano A, et al. The Influence of Menopause in Multiple Sclerosis Course: a Longitudinal Cohort Study. Eur Neurol. 2018;80(3–4):223–227. doi: 10.1159/000496374
(16). Otero-Romero S, Midaglia L, Carbonell-Mirabent P, et al. Menopause does not modify disability trajectories in a longitudinal cohort of women with clinically isolated syndrome and multiple sclerosis followed from disease onset. Eur J Neurol. 2022;29(4):1075–1081. doi: 10.1111/ene.14782
(17) Bove RM, Healy B, Augustine A, et al. Effect of gender on late-onset multiple sclerosis. Mult Scler. 2012;18(10):1472–1479. doi: 10.1177/1352458512438236
(18) Graves JS, Henry RG, Cree BAC, et al. Ovarian aging is associated with gray matter volume and disability in women with MS. Neurology. 2018;90(3):e254–e260. doi: 10.1212/WNL.0000000000004843
(19) Holmqvist P, Wallberg M, Hammar M, et al. Symptoms of multiple sclerosis in women in relation to sex steroid exposure. Maturitas. 2006;54(2):149–153. doi: 10.1016/j.maturitas.2005.10.003
(20) Bove R, Healy BC, Secor E, et al. Patients report worse MS symptoms after menopause: findings from an online cohort. Mult Scler Relat Disord. 2015;4(1):18–24. doi: 10.1016/j.msard.2014.11.009
(21) Holmqvist P, Wallberg M, Hammar M, et al. Symptoms of multiple sclerosis in women in relation to sex steroid exposure. Maturitas. 2006;54(2):149–153. doi: 10.1016/j.maturitas.2005.10.003
(22) Spence RD, Voskuhl RR. Neuroprotective effects of estrogens and androgens in CNS inflammation and neurodegeneration. Front Neuroendocrinol. 2012;33(1):105–115. doi: 10.1016/j.yfrne.2011.12.001
(23) Jakimovski D, Gandhi S, Paunkoski I. Hypertension and heart disease are associated with development of brain atrophy in multiple sclerosis: a 5-year longitudinal study. Eur J Neurol. 2019;26(1):87–e8. doi: 10.1111/ene.13769
(24) Lorefice L, Frau J, Coghe G, et al. Assessing the burden of vascular risk factors on brain atrophy in multiple sclerosis: a case- control MRI study. Mult Scler Relat Disord. 2019;27:74–78. doi: 10.1016/j.msard.2018.10.011