KONEKTOM - Novosti - Autologna hematopoezna stem ćelijska transplantacija i multipla skleroza

Početna

Konektom

Novosti

Konektom TV

Digital

Materijali

Edukacija

Covid19

Novosti

< sve vesti

Autologna hematopoezna stem ćelijska transplantacija i multipla skleroza

10. april 2023.

Lečenje pacijenata obolelih od multiple skleroze matičnim ćelijama do sada je finansirano donacijama finansijskih sredstava humanitarnim organizacijama, koje pokrivaju troškove lečenja. Postavlja se pitanje da li su i u kojoj meri naši pacijenti informisani o ovoj proceduri? Koji su njeni realni dometi, nedostaci i rizici?

Hematopoezna stem ćelijska transplantacija (hematopoetic stem cell transplantation – HSCT) predstavlja administraciju zdravih hematopoetskih ćelija pacijentima sa disfunkcionalnom ili ispražnjenom koštanom srži (1). HSCT se kod ljudi primenjuje od 1950-ih godina kada je, na animalnim modelima, ustanovljeno da infuzija komponenti zdrave koštane srži kod mijelosuprimirane koštane srži poboljšava njenu funkciju, pa je to saznanje primenjeno upotrebom komponenti koštane srži izmedju monozigotnih blizanaca u pokušaju lečenja leukemije. Tokom godina usavršena je autologna HSCT (aHSCT) koja se postiže primenom produkata koštane srži (dobijenim od samog pacijenta nakon procesa prečišćavanja), čime se izbegava pojava reakcije „transplantata protiv domaćina“ (graft versus host). Nedostatak je u tome što produkti koštane srži mogu sadržati abnormalne ćelije koje mogu biti uzrok ponovne pojave ili pogoršanja oboljenja. U svim navedenim slučajevima, transplantaciji prethodi indukovanje mijelosupresije koje se postiže visokim dozama hemoterapije ili iradijacijom celog tela. Zato se javljaju komplikacije koje se kod primene aHSCT mogu podeliti na akutne i hronične. U akutne, koje se odigravaju unutar prvih devedeset dana, spadaju: mijelosupresija sa neutropenijom, anemijom, tormbocitopenijom, sinusoidalni opstrukcioni sindrom, mukozitis, infekcije (gram pozitivnim, gram negativnim bakterijama, HSV, CMV, Candida i Aspergillus), mada se opisuje i odbacivanje transplantata (kada se nakon transplantacije na prethodno mijelosuprimiranom terenu ne javlja oporavak funkcije koštane srži). U hronične spadaju infekcije sa inkapsuliranim bakterijama i VZV (1).

Primena aHSCT kod autoimunih oboljenja dizajnirana je sa ciljem da odstrane obolele ćelije imunog sistema i zatim regenerišu nove imune ćelije u cilju preveniranja novih neuroinflamatornih ispoljavanja (2). Klinički trajali aHSCT kod pacijenata sa MS započeli su 1990.godine (3) i uglavnom su bili sprovođeni na pacijentima sa SPMS i visokim EDSS skorovima (4). Da bi se izvršilo kompletno brisanje postojećeg imunog sistema pre HCST, korišćeni su intenzivni mijeloablativni režimi, razvijeni originalno za maligne bolesti. U većini takvih slučajeva, HSCT je bila efektivna u pogledu pojave novih relapsa, novog MRI lezionog opterećenja i možda kvaliteta života (5) ali pacijenti sa SPMS nisu pokazivali neurološko poboljšanje, progresija bolesti se nastavljala i moždana atrofija se nakon najmanje dve godine od tretmana nastavljala iznad vrednosti uobičajenih za starosno uzrokovane promene (6). Tokom vremena trajali su se sve više okretali RRMS sa učestalim relapsima i sprovodjeni su manje intenzivni, imuno specifični, nemijelo-ablativni režimi (7). Pomenuti trajali su kod RRMS ukazivali na poboljšanja EDSS ali su uglavnom bili na malom broju pacijenata, nerandomizovani sa retkim izuzetkom (8). Individualne publikacije za veći broj pacijenata (ne više od 250 pac.) dobijene su kombinacijom rezultata iz više centara korišćenjem podataka iz registara, međutim, bilo je malo podataka o post HSCT infekcijama ili autoimunim bolestima (4).

Nešto noviji podaci evidentirani su u sistematskom pregledu i metaanalizi 50 aHSCT studija na MS pacijentima (9) od kojih 41 kohortnih, 8 kliničkih trajala i jedne serije slučajeva sa ukupno 4.831 MS pacijenata, starosti 26 do 60 godina. Uprkos izrazitoj heterogenosti u dužini trajanja analiziranih studija, ekstrahovani su rezultati u petogodišnjem periodu a za studije sa kraćim trajanjem analizirani su najduži periodi praćenja. Rezultati su pokazali smanjenje u EDSS skoru i godišnjoj relapsnoj stopi u odnosu na period pre tetmana. Nove MRI lezije evidentirane su u 8% pacijenata a 68% pacijenata postiglo je NEDA 3 kriterijum. Ukupno preživljavanje nakon transplantacije iznosilo je do 94%, pri čemu je opisano 4 pacijenata koji su preminuli od transplantaciono vezanih uzroka. Transplantaciono vezana smrtnost pokazala se višom u ovoj analizi od ranijih rezultata (0,3%) (10) što autori objašnjavaju definisanjem perioda praćenja ovog parametra koji je ranije iznosio 100 dana od HSCT. U ovoj analizi je praćenje smrtnosti vršeno u 5-ogodišnjem periodu. Pomenuta studija nije analizirala ozbiljne neželjene efekte kao sekundarne posledice imunosupresije ali se autori pozivaju na rezultate drugih studija u kojima je 79% neneuroloških neželjenih efekata (neutropenijska febrilnost, sepsa i virusna reaktivacja) bila posledica imunosupresije. Pojava neurotoksičnosti opisivana je kod 26 od 149 pacijenata, 60 dana od transplantacije (11). Analizirani su i rezultati studija vezani za kasne neželjene efekte kao što su maligniteti, pa su navedeni rezultati studije (12) u kojoj su opisane pojave maligniteta u 9 od 281 tretiranog pacijenta.

Willison i saradnici su 2022. (13), nakon uporedne analize aHSCT studija sprovedenih različitim režimima prekondicioniranja pacijenata (mijeloablativnim i limfoablativnim) i različitih tipova studija (klinički trajali, retrospektivne ili opservacione studije), na ukupno 2.574 pacijenata definisali mišljenje da je ova procedura efikasnija kada se sprovodi kod pacijenata mladjih od 45 godina. To su bili pacijenti sa visoko aktivnom RRMS, EDSS manje od 5,5 i trajanjem bolesti manje od 10 godina. Kod njih se prethodno nije pokazala uspešnom najmanje 1 DMT. Efikasnost procedure je prema rezultatima Burt i sar 2022 (4) procenjena na 80,1% petogodišnjeg odsustva relapsa kod RRMS i 98,1% kod SPMS, a stepen onesposobljenosti izražen EDSS skorom je pokazao statistički značajno poboljšanje kod RRMS grupe u odnosu na period pre tretmana u prvoj, drugoj, trećoj, četvrtoj i petoj godini praćenja. Dok je za SPMS samo u prvoj godini praćenja. Procenat smrtnosti iznosio je 2,4% nakon prekondicioniranja režimima visokog intenziteta, 1% nakon mijeloablativnih i 0,1% nakon limfoablativnih procedura. Neurotoksičnost je retko opisivana. Zabaleženo je postojanje 1encefalopatije udružene sa smrtnim ishodom ali bez opisa jasnog definitivnog uzroka (14). Rizik od sekundarnih maligniteta procenjivan je dugotrajnim praćenjem i opisivani su pojedinačni slučajevi karcinoma bešike i hematoloških maligniteta (15), T ćelijskog limfoma i karcinoma kolona (4), 2 slučaja karcinoma dojke, karcionoma cerviksa uterusa (16). Infertilitet zbog ovarijalne disfunkcije je opisivan u 60% slučajeva mlađih od 35 godina kojima je prethodno sproveden tretman konzervacije fertiliteta (17). Opisana autoimuna ispoljavanja bila su hipo i hipertireoidizam u čak do 20% slučajeva (18), zatim imunološka trombocitopenijska purpura, alopecija areata, stečena hemoflija A, Chron-ova bolest. Dinamika imunološke rekonstitucije je takođe deo problema pa rezultati Cencioni i sar 2021. (19) opisuju gubitak imuniteta nakon aHCST i loš imuni odgovor prema patogenima u trajanju od nekoliko godina od aHCST.

Imajući u vidu da je u trenutku publikacije analize Willison i sar. (13) bilo aktivno 5 kliničkih studija na clinicaltrials.gov, mogu se očekivati novi rezultati u vezi opisane procedure. Do sada dostupni rezultati sugerišu da je autologna HSCT visoko efikasna u tretmanu pacijenata sa MS. Analiza efikasnosti i sigurnosti ove procedure u odnosu na dostupne DMT tretmane (na relevantno velikim uzorcima) moguća je nakon uniformisanja preporuka o metodologiji sprovodjenja aHCST procedura.

Literatura:

1. Khaddour K, Hana CK, Mewawalla P. Hematopoietic Stem Cell Transplantation. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan.2022 Jun 27. PMID: 30725636. Bookshelf ID: NBK536951
2. Alexander T, Farge D, Badoglio M, Lindsay JO, Muraro PA, Snowden JA. Hematopoietic stem cell therapy for autoimmune diseases–clinical experience and mechanisms. J Autoimmun. 2018;92: 35–46
3. Burt RK, Burns W, Hess A. Bone marrow transplantation for multiple sclerosis. Bone Marrow Transplant 1995:16(1):1–6
4. Burt RK , Han X, Quigley K, Helenowski IB, Balabanov R. Real-world application of autologous hematopoietic stem cell transplantation in 507 patients with multiple sclerosis. J Neurol 2022 May;269(5):2513-2526.doi: 10.1007/s00415-021-10820-2. Epub 2021 Oct 11.
5. Saccardi R, Mancardi GL, Solari A, Bosi A, Bruzzi P, Di Bartolomeo P, Donelli A, Filippi M, Guerrasio A, Gualandi F, La Nasa G, Murialdo A, Pagliai F, Papineschi F, Scappini B, Marmont AM. Autologous HSCT for severe progressive multiple sclerosis in a multicenter trial: impact on disease activity and quality of life. Blood 2005: 105(6):2601–7.
6. Lee H, Narayanan S, Brown RA, Chen JT, Atkins HL, Freedman MS, Arnold DL. Brain atrophy after bone marrow transplantation for treatment of multiple sclerosis. Mult Scler (Houndmills, Basingstoke, England) 2017:23(3):420–431
7. Sharrack B, Saccardi R, Alexander T, Badoglio M, Burman J, Farge D, Greco R, Jessop H, Kazmi M, Kirgizov K, Labopin M, Mancardi G, Martin R, Moore J, Muraro PA, Rovira M, Sormani MP, Snowden JA, European Society for Blood and Marrow. Transplantation (EBMT) Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and the Joint Accreditation Committee of the International Society for Cellular Therapy (ISCT) and EBMT (JACIE). Autologous haematopoietic stem cell transplantation and other cellular therapy in multiple sclerosis and immune-mediated neurological diseases: updated guidelines and recommendations from the EBMT Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and the Joint Accreditation Committee of EBMT and ISCT (JACIE). Bone Marrow Transplant. 2020: 55(2):283–306
8. Burt RK, Balabanov R, Burman J, Sharrack B, Snowden JA, Oliveira MC et al. Effect of nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation vs continued disease-modifying therapy on disease progression in patients with relapsingremitting multiple sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA 2019: 321(2):165–174.
9. Nabizadeh F, Pirahesh K, Rafiei N, Afrashteh F, Ahmadabad MA, Zabeti A, Mirmosayyeb O. Autologous Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in Multiple Sclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis Neurolo Ther 2022 Dec;11(4):1553-1569.doi: 10.1007/s40120-022-00389-x. Epub 2022 Jul 28
10. Sormani MP, Muraro PA, Schiavetti I, Signori A, Laroni A, Saccardi R, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: a meta-analysis. Neurology. 2017;88(22):2115–22.
11. Saccardi R, Kozak T, Bocelli-Tyndall C, Fassas A, Kazis A, Havrdov E, et al. Autologous stem cell transplantation for progressive multiple sclerosis: update of the European Group for Blood and Marrow Transplantation autoimmune diseases working party database. Mult Scler. 2006;12(6):814–23.
12. Muraro PA, Martin R, Mancardi GL, Nicholas R, Sormani MP, Saccardi R. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for treatment of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2017;13(7): 391–405.
13. Willison AG, Ruck T, Lenz G, Hartung HP, Meuth SG. The current standing of autologous haematopoietic stem cell transplantation for the treatment of multiple sclerosis.J Neurol. 2022 Jul;269(7):3937-3958. doi: 10.1007/s00415-022-11063-5. Epub 2022 Apr 11
14. Mancardi GL, Sormani MP, Di Gioia M, Vuolo L, Gualandi F, Amato MP et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation with an intermediate intensity conditioning regimen in multiple sclerosis: the Italian multi-centre experience. Mult Scler 2012:18(6):835–842.
15. Daikeler T, Tichelli A, Passweg J (2012) Complications of autologous hematopoietic stem cell transplantation for patients with autoimmune diseases. Pediatr Res 71(4 Pt 2):439–444.
16. Casanova B, Jarque I, Gascon F, Hernandez-Boluda JC, Perez-Miralles F, de la Rubia J et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in relapsing-remitting multiple sclerosis: comparison with secondary progressive multiple sclerosis. Neurol Sci 2017: 38(7):1213–1221
17. Kvistad SAS, Lehmann AK, Trovik LH, Kristoffersen EK, Bo L, Myhr KM et al. Safety and efficacy of autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis in Norway. Mult Scler 2020: 26(14):1889–1897
18. Das J, Snowden JA, Burman J, Freedman MS, Atkins H, Bowman M et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation as a first-line disease-modifying therapy in patients with “aggressive” multiple sclerosis. Mult Scler 2021: 27(8):1198–1204.
19. Cencioni MT, Genchi A, Brittain G, de Silva TI, Sharrack B, Snowden JA et al. Immune reconstitution following autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: a review on behalf of the EBMT autoimmune diseases working party. Front Immunol 2021:12:813957 Klinika za neurologiju, KC Niš

Autor teksta: doc.dr Dejan Savić
Klinika za neurologiju, KC Niš