< sve vesti
Pogoršanje povezano sa tinjanjem: Smouldering-associated worsening (SAW)
20. decembar 2024.
Većina ljudi sa multiplom sklerozom će imati suptilno pogoršanje ili tinjajuće pogoršanje povezano sa MS (SAW) uprkos tome što nema evidentnu fokalnu inflamatornu aktivnost bolesti (NEIDA). Tinjajuća MS je krovni izraz za identifikovanje CNS procesa, koji se primarno pojavljuju nezavisno od fokalne inflamatorne aktivnosti bolesti. (1) (2) Progresija nezavisna od aktivnosti relapsa (PIRA) je deo tinjajućeg spektra bolesti MS ali je ograničena na dobro validirane mere ishoda MS koje se mere redovno u kliničkim ispitivanjima (3) PIRA ima mogućnost da obuhvati deo ali ne kompletan SAW jer validirane mere ishoda (EDSS, 9-hole peg test, 25-foot timed walk, SDMT) su testovi koji definišu PIRA ali su relativno neosetljivi na suptilne, ali klinički značajne promene (2). Ovo je posebno problematično u ranoj fazi toka MS, gde je uticaj SAW najčešće subklinički, tj. otkriva se tek kada se pojavi klinički očigledan neurološki deficit (2). Potencijalni primer SAW je kognitivni zamor pri pokušaju zahtevnih mentalnih zadataka. To utiče na kvalitet života i profesionalnog i socijalnog funkcionisanja ljudi sa MS-a i ogleda se u tome što približno 50% od ljudi sa MS su nezaposleni deset godina nakon prvih simptoma (4) . Ovo se dešava u fazi bolesti kada većina ljudi sa MS-a nije fizički značajno onesposobljeno i ima EDSS od 3,0 do 3,5 (4). Ova neprihvatljivo visoka stopa nezaposlenosti je gotovo nesumnjivo posledica kognitivne disfunkcije, kognitivnog i fizičkog zamora i drugih skrivenih simptoma MS, posebno anksioznosti i depresije (4). Pitamo se da li bi se SAW mogao ranije detektovati kod ljudi sa MS ako bi kogniciju, mentalno zdravlje i fizičke funkcije pratili pomoću osetljivijih testova. I da li je njegova detekcija važna? Bila bi svakako, ukoliko bi identifikovanje SAW rano u toku MS-a omogućilo potencijalno terapijsko rešavanje problema.
Patogeneza tinjajućeg pogoršanja povezanog sa MS (SAW)
Mnogi patološki procesi u centralnom nervnom sistemu (CNS) su odgovorni za SAW i potencijalno se mogu modifikovati. Oni obuhvataju perzistentnu demijelinizaciju, energetski deficit sa mitohondrijalnom disfunkcijom, urođenu imunološku aktivaciju (hipoteza vruće mikroglije), slobodno gvožđe, slobodne radikale i druge inflamatorne medijatore, patogenu proizvodnju autoantitela od strane rezidentnih B i plazma ćelija, preuranjeno starenje, virusne infekcije, uključujući patogene bioaktivne endogene retrovirusne elemente, da spomenemo samo neke (1)(2). Zbog toga se dešava nova „zlatna groznica“ za pronalaženje penetrantnog DMT sa dodatnim načinima delovanja za ciljanje ovih procesa i obnavljanje fokusa na faktore načina života koje je moguće promeniti kao što su ishrana, san, fizička aktivnost, komorbiditeti i zdravlje mozga kako bi modifikovali barem doprinos starenja SAW (1)(2). Kod SAW, „vreme je takođe mozak“ (5); odnosno što ranije ciljamo SAW, to će biti bolji dugoročni ishod za ljude sa MS
Faktori načina života
Drugo pitanje je da li možemo da modifikujemo SAW modifikacijom životnog stila? Mislimo da je moguće, jer je mnogo faktora odgovornih za loše zdravlje mozga takođe može pogoršati SAW. Međutim, do danas ne postoje intervencijska ispitivanja ili opservacione studije koje bi to potvrdile. Ipak, mi bismo preporučiti holistički plan upravljanja MS-om koristeći filozofiju marginalnih dobitaka, odnosno blagih poboljšanja u mnogim stvarima koji utiču na loše zdravlje mozga, što, kada se sabere, može da napravi razliku u odnosu na dugoročne ishode MS (6).
Kognitivni i neurološki stres testovi
Neurološka rezerva odnosno otpornost je sposobnost nervnog sistema da nadoknadi neuroaksonalno oštećenje i gubitak sinapsi tako da pogođena osoba može da funkcioniše „normalno“ bez ikakvog uočljivog gubitka funkcije. Biološki mehanizmi u osnovi neurološke rezerve su kompleksni i uključuju aksonalnu, kortikalnu i sinaptičku plastičnost (7). Neurološka rezerva se mora uzeti u obzir kada pokušavamo da detektujemo SAW rano. Zbog neurološke rezerve, alati koje koristimo možda neće biti dovoljni za rano otkrivanje SAV. Dok trenutni skrining testovi uključuju nekoliko različitih testova koji mere različite komponente kognicije, nemamo test koji se brzo i tačno razlikuje procenjuje kognitivne performanse na višim nivoima funkcije. Za ovu svrhu može poslužiti dinamičko testiranje, koje uključuje merenje efekata učenja. U post hoc analizi koja procenjuje vezu učenja i PASAT testa kao i ishode i odgovor na terapiju, efekti učenja pokazali su pozitivne asocijacije sa fizičkim ishodima i odgovorom na terapiju, dok rezultati jednog testa nisu (8). Ovo bi se moglo nazvati "neurološkim stres testom“ i može biti od koristi u ranoj identifikaciji SAW. Stoga, uključivanje kognitivnog testiranja kao deo rutinskog dela evaluacije MS će poboljšati identifikaciju i upravljanje SAW. Kognitivni testovi koji pružaju najbolji uvid u kognitivne disfunkcije kod MS-a su kognitivni testovi vremena reakcije, tj. pacijentima se daje da obave mentalni zadatak, a onda se od njih očekuje da reaguju na to. Najšire proučavani i validirani kognitivni testovi kod ljudi sa MS-om uključuju PASAT (test slušnog sabiranja) i SDMT (test modaliteta cifara i simbola) (9) (10). PASAT može imati neke prednosti u odnosu na SDMT jer ima uočljiviji efekat učenja koji se može dokumentovati. PASAT je kognitivno naporniji i izazovan (9) (11).
Kao rezultat ovoga i činjenice da ljudi sa MS-om smatraju PASAT test stresnim, dovelo je do toga da ga je MS zajednica uglavnom napustila i zamenila SDMT testom kao skrining testom za kognitivna oštećenja (9) (11). Efekat učenja povezan sa PASAT testom potencijalno može da se koristi se kao opšta mera kognitivne rezerve ili otpornosti. PASAT kao kognitivni stres test podržava i opšti princip uključivanja neurološkog stres testiranja u proceni MS. Neurološki stress testovi, na primer, korišćenjem ravnoteže (12), analizom hoda i vežbanjem (13), brojanjem koraka (14) i procenom preciznosti pokreta ruku (14)(15), pokazalo se da detektuju neurološke deficite osetljivije od EDSS skora. U budućnosti će neurolozi koji se bave MS uključiti neurološke stres testove u kliničku praksu za otkrivanje SAW. Mnogi ljudi sa MS sa EDSS od nula, tj. imaju normalan neurološki pregled, često imaju suptilne neurološke deficite kada se potraže korišćenjem neuroloških stres testova (12). Slično tome, nekoliko novih i naprednih metoda imidzinga i biomarkera telesnih tečnosti za procenu SAW će biti inkorporirani u kliničku praksu za otkrivanje SAW (1)(2). Sa identifikacijom PIRA-e i šireg pojma i dela SAW, mi predviđamo da će naši ciljevi lečenja MS evoluirati i dalje od NEIDA do ciljanja SAW.
Zaključci
Svesni smo da neki ljudi sa MS ne žele da znaju za ovo suptilno pogoršanje deficita, ali ako njihovo otkrivanje ima implikacije na to kako se upravlja njihovom MS, njihov stav će se možda promeniti. Jasno je da sa pojavom novih terapija koje prvenstveno ciljaju tinjajuću MS, kreće nova era u kojoj će se naši terapijski ciljevi promeniti. Kombinovane terapije ili terapije sa dvostrukim dejstvom postaće norma. Implikacija toga neće se odnositi samo na to kako pratimo i upravljamo MS već i kako dizajniramo i sporovodimo klinička ispitivanja u budućnosti. Pored mehanizama za sprečavanje procesa koji leže u osnovi pogoršanja povezanih sa relapsima (RAW), sprečavanje pogoršanja povezanih sa tinjanjem (SAW)
je novi terapijski cilj u razvoju.
(NEIDA) Nema evidentne inflamatorne aktivnost bolesti: se definiše kao odsustvo novih relapsa, novih fokalnih inflamatornih lezija na MRI i odsustvo biohemijskih dokaza
zapaljenja (povišeni nivoi lakog lanca neurofilamenta ili NFL).
(NESDA) Nema evidentne tinjajuće aktivnosti bolesti: predstavlja nedostatak kliničkih
dokaza SAW, uključujući PIRA i osetljivije neurološke stres testove, koji mogu uključivati kognitivne testove (SDMT), koji se odnose na mere ishoda u vezi pacijenata (PROM), digitalne biomarkere (npr. prenosivi uređaji), napredni MRI biomarkeri (lezije koje se sporo šire ili SEL, lezije paramagnetnog oboda ili PRL, kortikalne lezije ili CLs i atrofija mozga), biomarkere CSF/seruma (GFAP).
Reference:
1. Giovannoni, G., Popescu, V., Wuerfel, J., Hellwig, K., Iacobaeus, E., Jensen, M.B., GarcíaDomínguez, J.M., Sousa, L., De Rossi, N., Hupperts, R., Fenu, G., Bodini, B., Kuusisto, H.-M., Stankoff, B., Lycke, J., Airas, L., Granziera, C., Scalfari, A., 2022. Smouldering multiple sclerosis: the “real MS. Ther Adv Neurol Disord 15, 17562864211066751
2. Scalfari, A., Traboulsee, A., Oh, J., Airas, L., Bittner, S., Calabrese, M., Garcia Dominguez, J.M., Granziera, C., Greenberg, B., Hellwig, K., Illes, Z., Lycke, J., Popescu, V., Bagnato, F., Giovannoni, G., 2024. Smouldering-Associated Worsening in Multiple Sclerosis: An International Consensus Statement on Definition, Biology, Clinical Implications, and Future Directions. Ann Neurol 96, 826–845
3. Müller, J., Cagol, A., Lorscheider, J., Tsagkas, C., Benkert, P., Yaldizli, O., ¨ Kuhle, J., Derfuss, T., Sormani, M.P., Thompson, A., Granziera, C., Kappos, L., 2023. Harmo nizing Definitions for Progression Independent of Relapse Activity in Multiple Sclerosis: A Systematic Review. JAMA Neurol 80, 1232–1245.
4. Kobelt, G., Thompson, A., Berg, J., Gannedahl, M., Eriksson, J., MSCOI Study Group, European Multiple Sclerosis Platform, 2017. New insights into the burden and costs of multiple sclerosis in Europe. Mult Scler 23, 1123–1136.
5. Giovannoni, G., Butzkueven, H., Dhib-Jalbut, S., Hobart, J., Kobelt, G., Pepper, G., Sormani, M.P., Thalheim, C., Traboulsee, A., Vollmer, T., 2016. Brain health: time matters in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 9 (Suppl 1), S5–S48.
6. Giovannoni, G., Hawkes, C.H., Lechner-Scott, J., Levy, M., Ann Yeh, E., 2023. CNS resilience in the progression of MS. Mult Scler Relat Disord 77, 104937.
7. loughman, M., Yong, V.W., Spermon, B., Goelz, S., Giovannoni, G., 2022. Remyelina tion trial failures: Repercussions of ignoring neurorehabilitation and exercise in repair. Mult Scler Relat Disord 58, 103539.
8. Sormani, M.P., De Stefano, N., Giovannoni, G., Langdon, D., Piani-Meier, D., Haering, D. A., Kappos, L., Tomic, D., 2019. Learning ability correlates with brain atrophy and disability progression in RRMS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 90, 38–43.
9. Benedict, R.H.B., Amato, M.P., DeLuca, J., Geurts, J.J.G., 2020. Cognitive impairment in multiple sclerosis: clinical management, MRI, and therapeutic avenues. Lancet Neurol 19, 860–871.
10. Berrigan, L.I., LeFevre, J.-A., Rees, L.M., Berard, J.A., Francis, A., Freedman, M.S., Walker, L.A.S., 2022. The symbol digit modalities test and the paced auditory serial addition test involve more than processing speed. Mult Scler Relat Disord 68, 104229
11. Lechner-Scott, J., Agland, S., Allan, M., Darby, D., Diamond, K., Merlo, D., van der Walt, A., 2023. Managing cognitive impairment and its impact in multiple sclerosis: An Australian multidisciplinary perspective. Mult Scler Relat Disord 79, 104952
12. Krieger, S.C., Antoine, A., Sumowski, J.F., 2022. EDSS 0 is not normal: Multiple sclerosis disease burden below the clinical threshold. Mult Scler 28, 2299–2303
13. Andreopoulou, G., Mercer, T.H., Enriquez, J.G., Justin, M., MacLeod, N., Harrison, E., Mahad, D.J., van der Linden, M.L., 2021. Exercise-induced changes in gait kine matics in multiple sclerosis with minimal neurological disability. Mult Scler Relat Disord 47, 102630.
14. Block, V.J., Cheng, S., Juwono, J., Cuneo, R., Kirkish, G., Alexander, A.M., Khan, M., Akula, A., Caverzasi, E., Papinutto, N., Stern, W.A., Pletcher, M.J., Marcus, G.M., Olgin, J.E., Hauser, S.L., Gelfand, J.M., Bove, R., Cree, B.A., Henry, R.G., 2023. Association of daily physical activity with brain volumes and cervical spinal cord areas in multiple sclerosis. Mult Scler 29, 363–373
15. Carmisciano, L., Signori, A., Pardini, M., Novi, G., Lapucci, C., Nesi, L., Gallo, E., Laroni, A., Cellerino, M., Meli, R., Sbragia, E., Filippi, L., Uccelli, A., Inglese, M., Sormani, M.P., 2020. Assessing upper limb function in multiple sclerosis using an engineered glove. Eur J Neurol 27, 2561–2567.