< sve vesti
Multipla skleroza u 2024. godini
28. januar 2025.
Godina 2024. obeležila je značajan napredak u istraživanju multiple skleroze (MS), donoseći nove uvide u patogenezu bolesti i terapijske strategije. Nekoliko ključnih oblasti istraživanja se ujedinilo kako bi pružilo razumevanje ovog kompleksnog neuroimunološkog poremećaja.
1. Kontinuum bolesti MS i identifikacija pretkliničkih biomarkera:
Preovlađujuća promena paradigme u istraživanju MS-a podrazumeva konceptualizaciju bolesti kao kontinuuma, koji obuhvata putanju od početne izloženosti faktorima rizika iz životne sredine i genetskim faktorima, preko potencijalne prodromalne faze koju karakterišu suptilne patofiziološke promene, do prvog kliničkog demijelinizirajućeg događaja i naknadne progresije bolesti. Ovaj okvir naglašava kritičnu važnost identifikacije pretkliničkih biomarkera za ranu intervenciju.
Ključna studija Zamecnika i saradnika koristila je repozitorijum seruma Ministarstva odbrane SAD-a za sprovođenje sveobuhvatne proteomske analize profila autoantitela pre i posle početka MS-a. Ovo istraživanje je identifikovalo poseban potpis autoantitela kod podgrupe pojedinaca koji ciljaju na očuvani motiv koji pokazuje homologiju sa ljudskim patogenima, uključujući dva proteina Epstein-Barr virusa. Značajno je da su ova autoantitela bila detektibilna godinama pre manifestacije kliničkih simptoma. Istovremeno, ovi pojedinci su pokazali povišene nivoe serumskog neurofilamenta lakog lanca (sNFL), validiranog markera neuroaksonskog oštećenja, pružajući ubedljive molekularne dokaze o tekućem neuroaksonskom oštećenju u pretkliničkoj fazi. Ovo otkriće predstavlja značajan napredak ka identifikaciji antigen-specifičnih biomarkera sposobnih da stratifikuju pojedince sa visokim rizikom od razvoja MS-a i olakšaju blagovremenu intervenciju kod ranih demijelinizirajućih sindroma.
2. Uloga tinjajuće upale i dinamika mitohondrija mikroglije:
Pored diskretnih relapsa, akumulirajući dokazi impliciraju tinjajuću, hroničnu, niskostepenu upalu kao značajnog pokretača progresije MS-a, doprinoseći tekućoj neurodegeneraciji nezavisno od akutnih inflamatornih epizoda. Ključni MRI korelat ove persistentne upale je prisustvo hroničnih aktivnih, sporo rastućih lezija (SEL), koje karakteriše rub akumulirane mikroglije i makrofaga.
Peruzzotti-Jametti i saradnici su istraživali složenu interakciju između mitohondrijalne funkcije u mikrogliji i održavanja hronične neuropatologije u eksperimentalnim modelima MS-a. Njihovi nalazi su pokazali da mitohondrijalni respiratorni lanac kompleks I može preći na proces reverznog transporta elektrona tokom hronične upale, što rezultira povećanom proizvodnjom reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) i proinflamatornim fenotipom mikroglije. Koristeći sekvenciranje RNK jedne ćelije (scRNA-seq) i metaboličko profilisanje, autori su razgraničili poseban transkripcioni i metabolički potpis povezan sa proinflamatornom mikroglijom, koju karakteriše povećana aktivnost mitohondrijalnog kompleksa I. Farmakološka inhibicija aktivnosti kompleksa I u proinflamatornoj mikrogliji rezultirala je poboljšanjem funkcionalnih deficita u životinjskom modelu, sugerišući da ciljanje mitohondrijalne funkcije mikroglije može predstavljati održivu terapijsku strategiju za ublažavanje neuroinflamacije i promovisanje neuroprotekcije.
3. Terapijske strategije za progresivni MS i uloga BTK inhibicije:
Razvoj efikasnih terapija za progresivne oblike MS ostaje najvažniji izazov. Inhibitori Brutonove tirozin kinaze (BTK), koji ciljaju intracelularni signalni enzim eksprimiran u B ćelijama i urođenim imunim ćelijama, trenutno se procenjuju u kliničkim ispitivanjima faze 3 za progresivnu i relapsnu MS.
U 2024. godini, Montalban i saradnici su izvestili o nalazima iz dva ispitivanja faze 3 koja su procenjivala efikasnost oralnog BTK inhibitora evobrutiniba u poređenju sa teriflunomidom kod učesnika sa relapsnom MS. Suprotno očekivanjima, evobrutinib nije pokazao superiornost u odnosu na teriflunomid u primarnom ishodu, godišnjoj stopi relapsa (ARR), koja je bila izuzetno niska u obe terapijske grupe. Slično tome, evobrutinib nije pokazao značajna poboljšanja u sekundarnim i tercijarnim ishodima, uključujući progresiju invaliditeta, formiranje novih MRI lezija i nivoe sNFL. Značajno je da su obe studije uočile veću učestalost T1-pojačavajućih lezija u grupi sa evobrutinibom u poređenju sa grupom sa teriflunomidom. Međutim, evobrutinib je izazvao skromno smanjenje zapremine SEL-a, što sugeriše potencijalni selektivni efekat na tinjajuću aktivnost bolesti. Ovi podaci sugerišu da BTK inhibicija može biti efikasnija u kontekstu progresivne MS, što opravdava dalja istraživanja u namenskim kliničkim ispitivanjima.
4. Unapređenje strategija remijelinizacije: ciljanje M1 muskarinskog receptora:
Kritični terapijski cilj kod MS-a je razvoj strategija za promovisanje remijelinizacije. Prethodna istraživanja su identifikovala nekoliko jedinjenja sposobnih da poboljšaju diferencijaciju oligodendrocita i remijelinizaciju modulacijom muskarinskog acetilholinskog receptora, posebno M1 podtipa.
Poon i saradnici su koristili kombinovani hemijski i biološki pristup za identifikaciju PIPE-307, potentnog i visoko selektivnog oralnog antagoniste M1 muskarinskog acetilholinskog receptora. PIPE-307 je pokazao efikasnost in vitro i u pretkliničkim modelima MS, promovišući diferencijaciju prekursorskih ćelija oligodendrocita i mijelinizaciju. Njegov visoki profil selektivnosti može ublažiti kognitivne neželjene efekte povezane sa manje selektivnim antimuskarinskim jedinjenjima, što potvrđuju nalazi iz studije faze 1 kod zdravih dobrovoljaca. Ovi rezultati pružaju ubedljive pretkliničke dokaze koji podržavaju potencijal PIPE-307 kao terapijskog agensa za promovisanje remijelinizacije kod MS.
5. Dokazi iz realne kliničke prakse iz međunarodnih registara: MS sa početkom u detinjstvu:
Klinička istraživanja u 2024. godini naglasila su ključnu ulogu međunarodnih registara u generisanju dokaza iz realne kliničke prakse koji dopunjuju podatke iz randomizovanih kontrolisanih ispitivanja. Nakon opsežnih istraživanja u populaciji odraslih sa MS, Sharmin i saradnici su se fokusirali na MS sa početkom u detinjstvu, koji se tipično manifestuje kao relapsno-remitentni fenotip karakterisan pojačanom inflamatornom aktivnošću. Koristeći podatke iz MSBase registra i italijanskog registra za MS i srodne poremećaje, koji obuhvataju prospektivne podatke iz 329 MS centara u 42 zemlje, studija je analizirala kohortu od 5224 pacijenta sa MS sa početkom u detinjstvu. Nalazi su pokazali da je terapija visoke efikasnosti povezana sa smanjenjem akumulacije invaliditeta tokom medijane praćenja od 5 godina. Ova korist je bila posebno izražena kada je terapija visoke efikasnosti započeta kod pacijenata sa minimalnim invaliditetom, smanjujući rizik od prelaska u značajan invaliditet za otprilike 60%. Ovi podaci naglašavaju važnost rane intenzivne terapije kod MS sa početkom u detinjstvu kako bi se umanjio dugoročni invaliditet.
Zaključak:
Istraživački pejzaž MS u 2024. godini doneo je značajan napredak u razumevanju mehanizama bolesti, identifikovanju potencijalnih terapijskih meta i proceni novih strategija lečenja. Ovi nalazi ulivaju nadu za poboljšane dijagnostičke i terapijske pristupe za osobe koje žive sa MS-om.
Reference:
1. Kuhlmann T, Moccia M, Coetzee T, et al. Multiple sclerosis progression: time for a new mechanism-driven framework. Lancet Neurol 2023; 22: 78–88
2. Zamecnik CR, Sowa GM, Abdelhak A, et al. An autoantibody signature predictive for multiple sclerosis. Nat Med 2024; 30: 1300–08
3. Absinta M, Maric D, Gharagozloo M, et al. A lymphocyte-microglia astrocyte axis in chronic active multiple sclerosis. Nature 2021; 597: 709–14
4. Peruzzotti-Jametti L, Willis CM, Krzak G, et al. Mitochondrial complex I activity in microglia sustains neuroinflammation. Nature 2024; 628: 195–203.
5. Krämer J, Bar-Or A, Turner TJ, Wiendl H. Bruton tyrosine kinase inhibitors for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2023; 19: 289–304
6. Montalban X, Vermersch P, Arnold DL, et al. Safety and efficacy of evobrutinib in relapsing multiple sclerosis (evolutionRMS1 and evolutionRMS2): two multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol 2024; 23: 1119–32.
7. Poon MM, Lorrain KI, Stebbins KJ, et al. Targeting the muscarinic M1 receptor with a selective, brain-penetrant antagonist to promote remyelination in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 2024; 121: e2407974121.
8. Oreja-Guevara C, Martínez-Yélamos S, Eichau S, et al. Beyond lines of treatment: embracing early high-efficacy disease-modifying treatments for multiple sclerosis management. Ther Adv Neurol Disord 2024; 17: 17562864241284372.
9. Sharmin S, Roos I, Malpas CB, et al. Disease-modifying therapies in managing disability worsening in paediatric-onset multiple sclerosis: a longitudinal analysis of global and national registries. Lancet Child Adolesc Health 2024; 8: 348–57.
Autor teksta:
dr Lorand Sakalaš
Klinika za neurologiju UKC-Vojvodine
