< sve vesti
Epstein-Barr virus, vitamin D i imuni odgovor: povezanost sa multiplom sklerozom
14. maj 2025.
Multipla skleroza (MS) je autoimuna bolest centralnog nervnog sistema (CNS) bez definitivnog okidača. Međutim, epidemiološke studije pokazuju da su faktori okoline, kao što su infekcija virusom Epstein-Barr (EBV) i nizak nivo vitamina D (Vit D) kod genetski predisponiranih osoba, važni faktori rizika. Jedna od vodećih teorija je da EBV pokreće razvoj MS putem mehanizama kao što su molekularna mimikrija, gde aktivirani autoreaktivni B i T limfociti pogrešno ciljaju autoantigene. U skladu sa drugim faktorima rizika, nizak nivo Vit D u serumu, genetski polimorfizam Vit D receptora i veća učestalost MS u zemljama na severnoj hemisferi, ukazuju na to da Vit D takođe igra ulogu u patologiji MS. Vitamin D, poznat po svojim neuroprotektivnim i imunomodulatornim efektima, pomaže u održavanju ravnoteže između proinflamatornih i antiinflamatornih imunih ćelija. Štaviše, hipovitaminoza D je takođe povezana sa neregulisanim imunološkim sistemom i povećanim rizikom od razvoja MS.
Studija autora Rasheed A i kolega (1) istražuje kako ova tri dobro prepoznata faktora rizika - EBV infekcija, hipovitaminoza D i disregulisani imunološki sistem - interaguju u patogenezi MS. EBV je veoma rasprostranjen, inficira više od 90% globalne populacije. Infekcija se obično stiče rano u detinjstvu, uglavnom bez patoloških posledica. Međutim, poznato je da virus ima onkogena svojstva i uključen je u patogenezu nekoliko tipova humanih maligniteta (2, 3). EBV je takođe uključen u patogenezu MS (4). Epidemiološke studije su pokazale da pojedinci koji razviju infektivnu mononukleozu (IM) nakon primarne EBV infekcije imaju 2-3 puta povećan rizik od razvoja MS kasnije u životu (5–7). Štaviše, pacijenti sa MS imaju povišen nivo EBV-specifičnog imunog odgovora, koji je u korelaciji sa aktivnošću bolesti (8-11). Nasuprot tome, osobe negativne na EBV imaju značajno manji rizik od razvoja multiple skleroze (12-14). Važno je napomenuti da su ćelije inficirane EBV-om direktno dokazane u mozgu kod većine pacijenata sa multiplom sklerozom (15–17).
Da bi se dodatno potvrdila etiološka veza između EBV-a i multiple skleroze, nedavna studija koja je obuhvatila više od 10 miliona aktivnih pripadnika američke vojske, praćena preko 20 godina, otkrila je da je 801 osoba razvila multiplu sklerozu. Od njih, 35 slučajeva je bilo seronegativno na EBV, a svi osim jednog slučaja su se inficirali EBV-om pre početka bolesti. Autori su zaključili da EBV infekcija povećava rizik od multiple skleroze 32 puta (18). Ovi nalazi pružaju ubedljive dokaze da EBV može poslužiti kao okidač i potencijalno pokretač razvoja multiple skleroze (18, 19).
Vitamin D se sve više smatra važnim imunomodulatorom (20). Funkcioniše kao steroidni hormon, igra ključnu ulogu u metabolizmu kalcijuma i fosfata, imunološkoj homeostazi i utiče na funkciju mozga tokom razvoja i odraslog doba (21). Shodno tome, hipovitaminoza D je povezana sa raznim bolestima, uključujući reumatoidni artritis, dijabetes tipa I i autoimune bolesti (21, 22). Postoji sve više podataka koji podržavaju povezanost nivoa vitamina D u cirkulaciji i multiple skleroze (MS) sa aktivnošću i progresijom bolesti. Različite studije su pokazale smanjenje rizika od MS za oko 41% sa povećanim nivoom vitamina D u serumu (23). Nekoliko studija je koristilo Mendelovu randomizaciju (MR) za merenje rizika od MS povezanog sa nivoom vitamina D (24–27). Jedna studija je sprovela MR kontrolno ispitivanje nivoa vitamina D kod MS u velikoj evropskoj populaciji i izvestila da je jedno standardno odstupanje smanjenja nivoa vitamina D kod genetski predisponiranih osoba rezultiralo dvostrukim povećanjem rizika od razvoja MS (24). Pored toga, jedna od najvećih skorašnjih studija asocijacije na nivou celog genoma (GWAS) o nivou vitamina D u serumu i multiploj sklerozi (MS) obuhvatila je 401.406 učesnika, 24.091 kontrolnu grupu i 14.498 pacijenata sa MS evropskog porekla. Rezultati su ukazali na inverznu korelaciju između MS i vitamina D (28).
Receptorski elementi vitamina D (VDRE) regulisani su vitaminom D i prisutni su u promotorskom regionu više od 80% gena povezanih sa MS (29). Stoga, suboptimalni nivo vitamina D može dovesti do izmenjene ekspresije gena osetljivih na MS, što dovodi do predispozicije za MS (30). Protein koji vezuje vitamin D (VDBP) igra suštinsku ulogu u regulaciji dostupnosti vitamina D ciljnim ćelijama (31). Prisustvo VDBP u cerebrospinalnoj tečnosti pacijenata sa MS dodatno potvrđuje pristup metabolita vitamina D u CNS i pretpostavlja se da igra važnu ulogu u smanjenju težine bolesti (32).
Vitamin D reguliše epigenetsko programiranje imunih ćelija, promoviše imunološku toleranciju u T-ćelijama i smanjuje inflamatorni odgovor, što sve doprinosi patogenezi MS (21). Stoga, odgovarajući nivo vitamina D trebalo bi da spreči aktivaciju autoreaktivnih limfocita (21).
Kao deo adaptivnog imuniteta, vitamin D direktno utiče na T limfocite inhibirajući njihovu proliferaciju u fazi ćelijskog ciklusa od G1a do G1b (33). Takođe cilja Th ćelije da bi regulisao ravnotežu između Th1, Th2 i Th17 ćelija (34) . Ova imunomodulatorna aktivnost vitamina D deluje protiv patogena kroz nekoliko mehanizama, uključujući smanjenje proinflamatornih citokina koji diferenciraju T-ćelije u Th1 i Th17 podgrupama (35). Vitamin D takođe promoviše diferencijaciju Th2 ćelija, proizvodeći antiinflamatorne citokine (IL-3, IL-4, IL-5, IL-10) (35), koji blagotvorno doprinose patogenezi MS.
Postoje značajni dokazi da su EBV, nizak nivo vitamina D i aberantni imunološki odgovor ključni faktori u patogenezi MS. Detalji o tome kako ova tri faktora rizika deluju u interakciji da bi pokrenuli MS ostaju nepoznati. Autori Rasheed A i kolege (1) predlažu model u kojem perzistentna EBV infekcija dovodi do neispravnog funkcionisanja B i T-ćelija koje prelaze krvno moždanu barijeru i ulaze u CNS. Ove unakrsno reaktivne infiltrirajuće ćelije ciljaju autoantigene kao što su MBP, anoktamin 2, glialCAM i ab-kristalin, što rezultira patogenezom MS. Niski nivoi vitamina D remete imunološku homeostazu, favorizujući širenje ćelija inficiranih EBV-om i time dodatno pogoršavajući aberantni imuni odgovor. Razlikovanje interakcija između ova tri faktora rizika i njihovih posledica po patogenezu MS može pomoći da se kreiraju strategije za potencijalne intervencije ka sprečavanju ili smanjenju opretećenja MS.
Reference:
1. Rasheed A, Khan G. Epstein-Barr virus, vitamin D and the immune response: connections with consequences for multiple sclerosis. Front Immunol. 2024 Dec 23;15:1503808. doi:
10.3389/fimmu.2024.1503808.
2. Farrell PJ. Epstein–barr virus and cancer. Annu Rev Pathology: Mech Disease. (2019) 14:29–53. doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-012418-013023
3. Khan G, Fitzmaurice C, Naghavi M, Ahmed LA. Global and regional incidence, mortality and disability-adjusted life-years for Epstein-Barr virus-attributable Malignancies, 1990–2017. BMJ Open. (2020) 10:e037505. doi: 10.1136/bmjopen-2020-037505
4. Aloisi F, Giovannoni G, Salvetti M. Epstein-Barr virus as a cause of multiple sclerosis: opportunities for prevention and therapy. Lancet Neurology. (2023) 22:338–49. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00471-9
5. Thacker EL, Mirzaei F, Ascherio A. Infectious mononucleosis and risk for multiple sclerosis: A meta-analysis. Ann Neurology. (2006) 59:499–503. doi: 10.1002/ana.20820
6. Nielsen TR, Rostgaard K, Nielsen NM, Koch-Henriksen N, Haahr S, Sørensen PS, et al. Multiple sclerosis after infectious mononucleosis. Arch Neurol. (2007) 64:72. doi: 10.1001/archneur.64.1.72
7. Jacobs BM, Giovannoni G, Cuzick J, Dobson R. Systematic review and meta-analysis of the association between Epstein–Barr virus, multiple sclerosis and other risk factors. Mult Scler. (2020) 26:1281–97. doi: 10.1177/1352458520907901
8. Ascherio A, Munger KL, Lennette ET, Spiegelman D, Hernán MA, Olek MJ, et al. Epstein-Barr virus antibodies and risk of multiple sclerosis: a prospective study. Jama. (2001) 286:3083–8. doi: 10.1001/jama.286.24.3083
9. Jilek S, Schluep M, Meylan P, Vingerhoets F, Guignard L, Monney A, et al. Strong EBV-specific CD8+ T-cell response in patients with early multiple sclerosis. Brain. (2008) 131:1712–21. doi: 10.1093/brain/awn108
10. Farrell RA, Antony D, Wall GR, Clark DA, Fisniku L, Swanton J, et al. Humoral immune response to EBV in multiple sclerosis is associated with disease activity on MRI. Neurology. (2009) 73:32–8. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181aa29fe
11. Ascherio A, Munger KL, Lünemann JD. The initiation and prevention of multiple sclerosis. Nat Rev Neurology. (2012) 8:602–12. doi: 10.1038/nrneurol.2012.198
12. Alotaibi S, Kennedy J, Tellier R, Stephens D, Banwell B. Epstein-barr virus in pediatric multiple sclerosis. JAMA. (2004) 291:1875–9. doi: 10.1001/jama.291.15.1875
13. Pohl D, Krone B, Rostasy K, Kahler E, Brunner E, Lehnert M, et al. High seroprevalence of Epstein–Barr virus in children with multiple sclerosis. Neurology. (2006) 67:2063–5. doi: 10.1212/01.wnl.0000247665.94088.8d
14. Banwell B, Krupp L, Kennedy J, Tellier R, Tenembaum S, Ness J, et al. Clinical features and viral serologies in children with multiple sclerosis: a multinational observational study. Lancet Neurology. (2007) 6:773–81. doi: 10.1016/S1474-4422(07)70196-5
15. Serafini B, Rosicarelli B, Franciotta D, Magliozzi R, Reynolds R, Cinque P, et al. Dysregulated Epstein-Barr virus infection in the multiple sclerosis brain. J Exp Med. (2007) 204:2899–912. doi: 10.1084/jem.20071030
16. Tzartos JS, Khan G, Vossenkamper A, Cruz-Sadaba M, Lonardi S, Sefia E, et al. Association of innate immune activation with latent Epstein-Barr virus in active MS lesions. Neurology. (2012) 78:15–23. doi: 10.1212/WNL.0b013e31823ed057
17. Hassani A, Corboy JR, Al-Salam S, Khan G. Epstein-Barr virus is present in the brain of most cases of multiple sclerosis and may engage more than just B cells. PloS One. (2018) 13:e0192109. doi: 10.1371/journal.pone.0192109
18. Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, Kuhle J, Mina MJ, Leng Y, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. (2022) 375:296–301. doi: 10.1126/science.abj8222
19. Aloisi F, Salvetti M. EBV infection drives MS pathology: Yes. Mult Scler. (2024) 30:483–5. doi: 10.1177/13524585241235825
20. Bartosik-Psujek H, Psujek M. Vitamin D as an immune modulator in multiple sclerosis. Neurologia i Neurochirurgia Polska. (2019) 53:113–22. doi: 10.5603/ PJNNS.a2019.0015
21. Carlberg C, Mycko MP. Linking mechanisms of vitamin D signaling with multiple sclerosis. Cells. (2023) 12:2391. doi: 10.3390/cells12192391
22. Sharif K, Sharif Y, Watad A, Yavne Y, Lichtbroun B, Bragazzi NL, et al. autoimmunity and recurrent pregnancy loss: More than an association. Am J Rep Immunol. (2018) 80:e12991. doi: 10.1111/aji.2018.80.issue-3
23. Sintzel MB, Rametta M, Reder AT. Vitamin D and multiple sclerosis: A comprehensive review. Neurol Ther. (2018) 7:59–85. doi: 10.1007/s40120-017-0086-4
24. Mokry LE, Ross S, Ahmad OS, Forgetta V, Smith GD, Leong A, et al. Vitamin D and risk of multiple sclerosis: A mendelian randomization study. PloS Med. (2015) 12: e1001866. doi: 10.1371/journal.pmed.1001866
25. Rhead B, Bäärnhielm M, GianFrancesco M, Mok A, Shao X, Quach H, et al. Mendelian randomization shows a causal effect of low vitamin D on multiple sclerosis risk. Neurol Genet. (2016) 2:e97. doi: 10.1212/NXG.0000000000000097
26. Jelinek GA. Determining causation from observational studies: A challenge for modern neuroepidemiology. Front Neurol. (2017) 8. doi: 10.3389/fneur.2017.00265.
27. GianFrancesco MA, Stridh P, Rhead B, Shao X, Xu E, Graves JS, et al. Evidence for a causal relationship between low vitamin D, high BMI, and pediatric-onset MS. Neurology. (2017) 88:1623–9. doi: 10.1212/WNL.0000000000003849
28. Wang R. Mendelian randomization study updates the effect of 25- hydroxyvitamin D levels on the risk of multiple sclerosis. J Trans Med. (2022) 20:3. doi: 10.1186/s12967-021-03205-6
29. Ramagopalan SV, Dyment DA, Cader MZ, Morrison KM, Disanto G, Morahan JM, et al. Rare variants in the CYP27B1 gene are associated with multiple sclerosis. Ann Neurology. (2011) 70:881–6. doi: 10.1002/ana.22678
30. Scazzone C, Agnello L, Bivona G, Lo Sasso B, Ciaccio M. Vitamin D and genetic susceptibility to multiple sclerosis. Biochem Genet. (2021) 59:1–30. doi: 10.1007/ s10528-020-10010-1
31. Sundqvist E, Bäärnhielm M, Alfredsson L, Hillert J, Olsson T, Kockum I. Confirmation of association between multiple sclerosis and CYP27B1. Eur J Hum Genet. (2010) 18:1349–52. doi: 10.1038/ejhg.2010.113
32. Yang M, Qin Z, Zhu Y, Li Y, Qin Y, Jing Y, et al. Vitamin D-binding protein in cerebrospinal fluid is associated with multiple sclerosis progression. Mol Neurobiol. (2013) 47:946–56. doi: 10.1007/s12035-012-8387-1
33. Rigby WF, Noelle RJ, Krause K, Fanger MW. The effects of 1,25- dihydroxyvitamin D3 on human T lymphocyte activation and proliferation: a cell cycle analysis. J Immunol. (1985) 135:2279–86. doi: 10.4049/jimmunol.135.4.2279
34. Bivona G, Agnello L, Bellia C, Iacolino G, Scazzone C, Lo Sasso B, et al. Non skeletal activities of vitamin D: from physiology to brain pathology. Medicina. (2019) 55:341. doi: 10.3390/medicina55070341
35. Bivona G, Scazzone C, Sasso BL, Giglio RV, Gambino CM, Agnello L, et al. Multiple sclerosis pathogenesis: possible interplay between vitamin D status and epstein barr virus infection. JIN. (2023) 22:7. doi: 10.31083/j.jin2201007
Autor teksta:
Dr Lorand Sakalaš
Klinika za neurologju UKC Vojvodina
