< sve vesti
Tiha progresija u multiploj sklerozi: razumevanje PIRA, PIRMA i PIRB koncepta
10. jul 2025.
UVOD
Kod multiple skleroze (MS), nepovratno nagomilavanje onesposobljenosti može se desiti u bilo kojoj fazi bolesti (RMS/PMS) i to putem sledećih mehanizma: pogoršanje povezano sa relapsom (relapse-associated worsening - RAW) i progresija nezavisna od relapsne aktivnosti (progression independent of relapse activity - PIRA) (1,2)
Procenjuje se da je udeo osoba sa MS koji razvijaju PIRA 3%–4% po godini praćenja. Smatra se da su osnovni mehanizmi PIRA hronično zapaljenje i neurodegeneracija.
Na radionici konzorcijuma MR u MS (MAGNIMS) posvećenoj PIRA, izvedeni su sledeći zaključci:
NEDOSTACI PIRA DEFINICIJE U SVETLU PATOGENETSKIH MEHANIZAMA MS
Najnovija, usklađena definicija PIRA preporučuje sledeće principe za njenu procenu:
- povećanje skora onesposobljenosti (ili "event score") koji se obično meri uz pomoć EDSS-a, treba da se zabeleži najmanje 3 meseca nakon i 1 mesec pre početka relapsa;
- novi baseline EDSS-a treba da se zabeleži nakon svakog relapsa; i
- potvrda skora treba da se izvrši najmanje 3 meseca nakon početnog povećanja onesposobljenosti i najmanje 1 mesec pre početka relapsa koji je prijavio istraživač.
Ova klinički utemeljena definicija ima određene izazove.
- Prvo, izbor intervala od 3 meseca nakon početka relapsa možda nije adekvatan da bi se „isključilo“ primećeno povećanje onesposobljenosti povezano sa prethodnim relapsom.
- Drugo, interval od 1 meseca pre relapsa možda nije prikladan za identifikaciju progresije nezavisne od tog relapsa, jer mikrostrukturne MR promene u beloj masi se primećuju 3–18 meseci pre nego što akutne lezije postanu vidljive na konvencionalnoj MR.
- Treće, razvoj asimptomatskih MS lezija mozga potvrđuje da se fokalna inflamatorna demijelinizacija ne manifestuje uvek akutnim relapsom. Iako su asimptomatske lezije kičmene moždine ređe od asimptomatskih lezija mozga, one se primećuju kod RRMS.
Dakle, prema trenutnim dokazima, teško je opravdati strogu razliku između inflamatorne demijelinizacije (relapsa) i neurodegeneracije (progresije). Moguće je da je deo varijabilnosti u uočenom pogoršanju onesposobljenosti, koje definiše PIRA, zapravo povezan sa prethodnom, istovremenom ili nadolazećom inflamacijom.
OGRANIČENJA UKLJUČIVANJA MR AKTIVNOSTI U PIRA
Termini „prava PIRA“, „čista PIRA“ i „PIRMA“ su predloženi kako bi se dodatno precizirao izostanak MR aktivnosti u mozgu i kičmenoj moždini (nove T2 lezije i/ili gadolinijumske [Gd+] lezije) u periodu 3 meseca nakon i 1 mesec pre početka relapsa.
To je smanjilo broj PIRA događaja za polovinu (sa 47,9% na 23,4%), što sugeriše da asimptomatske lezije mozga mogu biti odgovorne za barem neke ranije prijavljene PIRA događaje. Upotreba PIRMA je važan korak jer usklađuje koncept PIRA sa definicijom aktivnosti bolesti u smislu i relapsa i novih moždanih lezija.
Međutim, uključivanje novih moždanih lezija u PIRA definiciju (tj. PIRMA) takođe zahteva razmatranje.
Prvo, asimptomatske lezije kičmene moždine javljaju se između 15% i 25% pacijenata sa RRMS koji nemaju relaps, stoga rigorozna PIRMA procena treba da uključuje redovnu MR kičmene moždine, jer određeni regioni CNS-a, kao što je kičmena moždina, mogu biti relevantniji od drugih lokalizacija ili ukupnog broja lezija. Međutim, MR kičmene moždine trenutno nije obavezna za praćenje MS i tehnički je izazovna za identifikaciju lezija.
Drugo, pojava novih lezija u mozgu na konvencionalnoj MR je samo jedan od inflamatornih procesa koji mogu doprineti nakupljanju onesposobljenosti kod MS, dok drugi procesi uključuju i hronične aktivne lezije (npr. slowly expanding lesions (SEL), paramagnetic rim lesions (PRL)) i kortikalne lezije.
Treće, klinički relaps je manifestacija simptomatske akutne lezije, ali asimptomatska nova MR lezija teoretski može dovesti do subkliničkog pogoršanja, što nas navodi da preispitamo koncept RAW-a, jer subkliničko pogoršanje onesposobljenosti nakon asimptomatske lezije može se odnositi upravo na tu novu leziju. To bi nas navelo da preispitamo šta se podrazumeva pod terminom „relaps“ i da li asimptomatske lezije treba da budu uključene pod ovaj termin.
Razlike između RAW-a i PIRA-e mogle bi jednostavno da se zasnivaju na intenzitetu inflamatornog procesa.
IZAZOVI PRIMENE PIRA U SVAKODNEVNOM KLINIČKOM RADU
Upotreba PIRA ostaje ograničena na kliničke studije i istraživanja, jer je određivanje PIRA u kliničkoj praksi izuzetno zahtevno i podrazumeva redovno zakazane i standardizovane kliničke procene i sveobuhvatne MR protokole. Više parametara utiče na tačnost procene PIRA. Pouzdana procena PIRA zahteva češće posete nego što je to slučaj u standardnoj kliničkoj praksi.
Akutni simptomi, koji se obično ne prepoznaju kao relapsi, kao što su kognitivne smetnje i zamor, mogu se javiti, a nagomilavanje onesposobljenosti može biti povezano sa ovim nekonvencionalnim MS relapsima. Postoji težnja da se proširi definicija PIRA korišćenjem kompozitnog ishoda i uključivanjem drugih kliničkih manifestacija progresije onesposobljenosti, kao što su kognitivni pad, funkcija gornjih i donjih ekstremiteta i/ili pogoršanje otkriveno digitalnim alatima, kao i mere ishoda koje su prijavili sami pacijenti (patient-reported outcomes- PRO). Ovi kompozitni pokazatelji će verovatno povećati osetljivost PIRA, obuhvatajući pacijente koji razvijaju progresiju u domenima izvan EDSS-a, ali će verovatno dodatno ograničiti njegovu upotrebu u svakodnevnoj praksi.
OGRANIČENJA PIRA KAO PRIMARNOG ISHODA KLINIČKIH ISTRAŽIVANJA
Nekoliko studija je istraživalo uticaj DMT na PIRA kao ishod. Ova ispitivanja su pokazala da je korist od lečenja uglavnom objašnjena smanjenjem aktivnosti relapsa (Annualized Relapse Rate – ARR) i posledično RAW, kao i smanjenjem razvoja novih MR lezija što zauzvrat, može smanjiti verovatnoću PIRA na duži rok. Međutim, kratkoročno, ispitivanja primene DMT ne pokazuju značajno usporavanje progresije onesposobljenosti, verovatno zbog efekata postojećih lezija, pa se PIRA i dalje može uočiti uprkos smanjenju ARR.
Moguće tumačenje ovog nalaza je da DMT koji suzbija ARR takođe smanjuje RAW, čineći time verovatnijim da je svako primećeno povećanje onesposobljenosti bude nezavisno od relapsa. Stoga, tretman sa visoko efektivnom DMT može veštački povećati broj PIRA događaja u poređenju sa placebom, pa je tačno otkrivanje svih RAW događaja neophodno ako se PIRA koristi kao primarni ishod studija, što i dalje ostaje izazov, ali nije i nemoguće, uz pažljivo planiranje i prilagođenu statističku metodologiju.
NAPREDNA PIRMA ZA RAZUMEVANJE NAKUPLJANJA ONESPOSOBLJENOSTI KOD MS
Mehanizmi akumulacije onesposobljenosti koji nisu povezani sa relapsima kod RRMS i koji su primećeni naprednim MR tehnikama obuhvataju:
- Hronične aktivne lezije, otkrivene na MR kao PRL (paramagnetic rim lesions – PRL) i SEL (slowly expanding lesions – SEL);
- Široko rasprostranjeno aksonalno oštećenje i gubitak neurona, što se ogleda u atrofiji mozga, atrofiji korteksa, duboke sive mase, kičmene moždine i oštećenju traktova bele mase;
- Kortikalne lezije;
- Difuzna i fokalna aktivacija mikroglije;
- Leptomeningealno pojačanje, koje je nespecifično za MS, ali može odgovarati meningealnim inflamatornim infiltratima i aktivaciji mikroglije u susednom korteksu.
Primena ovih tehnika snimanja u kliničkoj praksi je teška, a tumačenje ovih mehanizama može biti komplikovano drugim faktorima. Zbog toga je podržana upotreba PIRA metode kako bi se razumela glavna determinanta nakupljanja onesposobljenosti u velikim, opservacionim, kohortnim studijama, gde redovna MR skeniranja nisu uključena (ili nisu izvodljiva), i uvedena „napredna PIRMA metoda“ kako bi se istražili doprinosi akumulaciji onesposobljenosti svih osnovnih patoloških procesa, uključujući nove lezije mozga i kičmene moždine, PRL, SEL, atrofija mozga i kičmene moždine itd., koristeći konvencionalno i napredno snimanje, fluidne biomarkere (serumski laki lanac neurofilamenta i glijalni fibrilarni kiseli protein) i optička koherentna tomografija (OKT).
Pored toga, i genetska determinanta težine MS i profili specifičnih proteina kao što su oni povezani s lipidnim medijatorima nastalim iz arahidonske kiseline, povezani su sa neurodegenerativnim procesima koji doprinose progresiji bolesti.
Kao zaključak koncepta napredne PIRMA (advanced - PIRMA) akumulacija onesposobljenosti koja ostane neobjašnjena čak i nakon što se svi ovi osnovni mehanizmi uzmu u obzir, mogla bi ukazivati na ključna neistražena područja u patobiologiji MS i predstavljati prioritet za buduća istraživanja.
ZAKLJUČAK I BUDUĆI PRAVCI
PPIRA je informativna u upozoravanju kliničara da se progresivno nagomilavanje onesposobljenosti dešava u celom spektru MS. Međutim, tumačenje PIRA kao mere specifične za progresiju bolesti nezavisno od zapaljenja ne može u potpunosti odrazi osnovne mehanizme bolesti.
Uključivanje novih moždanih lezija u PIRA okvir (tj. PIRMA) je važan korak koji ga usklađuje sa drugim kliničkim ishodima, ali ne rešava određene fundamentalne nedostatke:
1. pogoršanje onesposobljenosti može se nastaviti duže od 3 meseca nakon relapsa i
2. inflamatorni procesi koji ne uključuju T2/Gd+ lezije mozga (tj. asimptomatske lezije kičmene moždine, hronične aktivne lezije) ili oni koji nisu otkriveni MR mogu doprineti akumulaciji onesposobljenosti kod MS.
Neophodna je preciznija procena kliničkog pogoršanja, izvan EDSS-a (npr. kompozitni ishodi ili digitalni biomarkeri), koja uključuje kognitivni pad i PRO. Međutim, ovo će učiniti procenu PIRMA još složenijom.
Trebalo bi više pažnje posvetiti upotrebi PIRMA kao krajnje tačke u kliničkim ispitivanjima i posledicama po njihov dizajn i statističku analizu.
Napredna PIRMA se može primeniti za razumevanje doprinosa patogenetskih procesa proučavanih putem imidžinga (npr. nove lezije mozga i kičmene moždine, SEL, PRL, intrakortikalne lezije, atrofija celog mozga, kičmene moždine i sive mase, leptomeningealno pojačanje, difuzna aktivacija mikroglije), biomarkera iz telesnih tečnosti, optičke koherentne tomografije (OCT), genetskih varijanti i proteomike, ka nagomilavanju onesposobljenosti. Bilo kakva postojeća progresija onesposobljenosti neobjašnjena ovim procesima mogla bi pomoći u usmeravanju budućih pravaca istraživanja.
Kako se naše razumevanje patogeneze MS usavršava, moguće je da će termin PIRA morati biti potpuno zamenjen u budućnosti. Rigorozno razumevanje (na MR zasnovanih) determinanti PIRA takođe može pomoći u razvoju ciljanijih terapija i razumevanju njihovih mehanizama delovanja. Konačno, obdukcijski nalazi u longitudinalnoj kohorti pacijenata uključenih u studije vezane za PIRA bili bi važni za razjašnjenje mehanizama PIRA i pružanje uvida u patogenezu MS (1).
KOGNITIVNA PIRMA
Da bi se u potpunosti razumeli mehanizmi koji leže u osnovi kognitivne progresije, pored, neurološkog pregleda koji treba integrisati sa MR, mora se pratiti i promena kognitivnih funkcija tokom vremena, a sa ciljem razdvajanja kognitivnih PIRA događaja sa prisustvom MR aktivnosti od kognitivne PIRA bez prisustva MR aktivnosti (kognitivna PIRMA). Rezultati istraživanja su pokazali da je većina kognitivnog pada tokom vremena (definisan kao pad za ≥8 poena na SDMT) posledica kognitivne progresije nezavisne od bilo koje aktivnosti bolesti (bez relapsa, bez MR aktivnost), i to kod 80.4% osoba sa kognitivnom progresijom. Štaviše, kognitivna PIRMA se javljala uglavnom nezavisno i od pogoršanja EDSS-a (kod 78.4%) (3).
PROGRESIJA NEZAVISNA OD BIOLOGIJE RELAPSA (PIRB)
Nadalje, fokus nedavnog istraživanja se terminološki pomerio ka progresiji nezavisnoj od biologije relapsa (PIRB) kod RRMS u kojem su korišćeni modifikovani PIRA kriterijumi. Korišćenje PIRB moglo bi predstavljati priliku za istraživanje biomarkera progresivne biologije kod RRMS. Nekoliko opservacionih studija podržava korist DMT-a na usporavanje progresije bolesti (što bi se moglo protumačiti kao „rezidualni“ efekat relapsne biologije gde je efikasnost DMT-a nesumnjiva), dok brojne studije ne uspevaju da potvrde efekat DMT-a kod PIRA (gde dominira progresivna biologija). PIRB može pomoći u izbegavanju ovog problema i predstavljati praktičan alternativni biološki okvir za PIRA. Konzistentna (i mala) stopa PIRB-a u terapijskim kohortama sugeriše da PIRB nije modifikovan trenutnim terapijama. Patološki korelati PIRA (i PIRB) ostali su neizvesni, i konzistentni biomarkeri koji ih odražavaju tek treba da budu otkriveni. Neophodno je hitno uskladiti biološki utemeljene definicije i fenotipske karakteristike MS (4).
REFERENCE:
- Ciccarelli O, Barkhof F, Calabrese M, De Stefano N, Eshaghi A, Filippi M; as the MAGNIMS Study Group. Using the Progression Independent of Relapse Activity Framework to Unveil the Pathobiological Foundations of Multiple Sclerosis. Neurology. 2024;103(1):e209444. doi: 10.1212/WNL.0000000000209444. Epub 2024 Jun 18. PMID: 38889384; PMCID: PMC11226318.
- Tur C, Carbonell-Mirabent P, Cobo-Calvo Á, Otero-Romero S, Arrambide G, Midaglia L, et al. Association of Early Progression Independent of Relapse Activity With Long-term Disability After a First Demyelinating Event in Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2023;80(2):151-160. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.4655. PMID: 36534392; PMCID: PMC9856884.
- Ziccardi S, Fuchs TA, Guandalini M, Marastoni D, Benedict RHB, Calabrese M. Cognitive Progression Independent of Relapse and MRI Activity in Multiple Sclerosis. Neurol Open Access 2025;1:e0011. doi:10.1212/WN9.0000000000000005.
- Yong HYF, Camara-Lemarroy C. Progression independent of relapsing biology in multiple sclerosis: a real-word study. Front Neurol. 2025;16:1595929. doi: 10.3389/fneur.2025.1595929. PMID: 40510203; PMCID: PMC12158712.
Autor: Doc. dr Dejan Aleksić
Klinika za neurologiju UKC Kragujevac
