< sve vesti
Imunomodulatorni efekti B ćelijske deplecije indukovane okrelizumabom
12. avgust 2025.
Uvod: Promena paradigme u razumevanju multiple skleroze
Poslednjih godina intenzivna istraživanja su preoblikovala koncept imunopatogeneze multiple skleroze (MS) kao i razumevanje uloge različitih tipova imunskih ćelija. Ranije se smatralo da je ćelijska imunologija uglavnom vođena T-ćelijama, kao i da su prisustvo patogenih mijelin-reaktivnih T ćelija i gubitak funkcije T regulatornih ćelija osnovni mehanizmi u patogenezi bolesti. Međutim, novija istraživanja su nedvosmisleno pokazala da B ćelije imaju ključnu ulogu u gubitku imunske tolerancije i značajnu ulogu u patogenezi bolesti.
Uloga B ćelija i ciljana terapija okrelizumabom
B ćelije produkuju autoantitela na različite komponente mijelina uzrokujući demijelinizaciju i oštećenje aksona, imaju ulogu antigen prezentujućih ćelija, indukuju autoimune odgovore T-ćelija i produkcijom citokina moduliraju T ćelijski odgovor. U moždanim ovojnicama MS obolelih su prisutne strukture slične folikulima koje formiraju B-ćelije a dokazano prisustvo plazma ćelija u subakutnim i hroničnim MS plakovima. Kod relapsno-remitentne MS postoji poremećaj interakcije između T i B ćelija, mijeloidnih ćelija i njihovih efektorskih i regulatornih subpopulacija.
Deplecija B ćelija predstavlja efikasanu terapijsku opciju u lečenju mnogih autoimunih bolesti. Okrelizumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitelo koje je odobreno za lečenje relapsno-remitentne forme MS. Lek selektivno cilja CD20-eksprimirajuće B ćelije. CD20 je površinski ćelijksi antigen koji se nalazi na pre-B ćelijama i memorijskim B ćelijama, ali se ne eksprimira na limfoidnim stem i plazma ćelijama. Precizni mehanizmi putem kojih okrelizumab ostvaruje terapijske efekte kod MS-a nisu u potpunosti razjašnjeni, ali se pretpostavlja da obuhvataju imunomodulaciju putem smanjenja broja i funkcije CD20-eksprimirajućih B ćelija, pri čemu ne utiče na urođeni imunitet, kao i na ukupan broj T-ćelija.
Dizajn studije i nalazi u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF)
Rezultati nedavno objavljene studije koju je sprovela grupa istraživača sa Yale univerziteta, su pokazali da okrelizumab ima potencijalno mnogo širi mehanizam dejstva nego što je deplecija B-ćelija. U ovoj studiji, istraživači su analizirali krv i cerebrospinalnu tečnost 18 pacijenata sa ranom relapsno-remitentnom formom MS. Naučnici su proučavali promene u ekspresiji proteina koji su specifični za određene tipove ćelija, pre i nakon što su pacijenti primili šestomesečnu terapiju okrelizumabom. Cilj istraživanja je bio da se tehnikom RNK sekvencioniranja na nivou jedne ćelije (eng. single-cell RNA-Seq – scRNA-Seq) utvrdi kako terapija koja dovodi do deplecije B-ćelija moduliše imunske ćelije.
Analizom likvora obolelih pre i posle terapije, pokazano je da deplecija B-ćelija dovodi do povećanja broja CD14+CD68+ mijeloidnih ćelija (MAC 1) i populacije makrofaga specifičnih za cerebrospinalnu tečnost (CSF) koji imaju antiinflamatorni fenotip. Studija je takođe primetila da se, slično makrofazima, i broj dendritskih ćelija (DC) u CSF-u povećava nakon terapije. Međutim, za razliku od makrofaga, kod DC nije primećena promena u ekspresiji gena za prezentaciju antigena, zbog čega su se autori fokusirali na makrofage.
Mehanizam delovanja u CNS-u: Reprogramiranje ka homeostazi
Kod pacijenata sa MS-om, monociti iz periferne krvi pod dejstvom proinflamatornih citokina prelaze krvno-moždanu barijeru, ulaze u centralni nervni sistem i u CSF. U centralnom nervnom sistemu ove ćelije se diferenciraju u makrofage i mikrogliju, ćelije koje imaju značajnu ulogu u neuroinflamaciji i demijelinizaciji. Monociti koji prelaze u CSF se dalje diferenciraju u CSF-makrofage. Kod pacijenata sa MS, od ključne je važnosti izbeći preteranu aktivaciju CSF-makrofaga tokom fagocitoze, kako bi se sprečila naknadna imunološka aktivacija autoreaktivnih T limfocita. Usled deplecije B-ćelija, smanjuje se nivo proinflamatornih citokina mijeloidnog porekla što omogućava CSF-makrofagima da ispoljavaju antiinflamatorni fenotip i obavljaju svoju homeostatsku funkciju u posredovanju reparacije tkiva. Rezultati studije pokazuju da je anti-CD20 terapija reprogramirala makrofage u CSF-u ka homeostatskom stanju.
Nalazi u perifernoj krvi: Uloga monocita i TNF-α paradoks
Značajni nalazi koji su dobijeni analizom periferne krvi, su da dolazi do porasta CD16+ monocita koji u povećanoj količini produkuju TNF-α, kao i povećana aktivnost TNF-α/NF-κB signalnog puta kod širokog spektra cirkulišućih imunskih ćelija. Studija sugeriše da je TNF-α pleotropni citokin koji potencijalno ispoljava snažne antiinflamatorne efekte nakon deplecije B ćelija. Ovaj nalaz je posebno interesantan u svetlu poznatog kliničkog paradoksa da terapije koje blokiraju TNF-α dovode do pogoršanja kliničke slike MS-a, što sugeriše da ovaj citokin ima dvojaku ulogu u zavisnosti od imunološkog okruženja.
Sveobuhvatne promene u populaciji T ćelija
Takođe je opservirano da B-ćelijska deplecija moduliše različite subpopulacije T-ćelija. Nakon terapije je uočeno povećanje broja TIGIT+ T regulatornih (Treg) efektorskih ćelija i značajno smanjenje broja CD4+ T ćelija koje se vezuju za mijelinski tetramer (autoreaktivne ćelije). Pored toga, autori u diskusiji navode prethodne studije koje su pokazale pad broja memorijskih CD8+CD20+ i centralnih memorijskih CD8+ T ćelija. Ovi rezultati ukazuju da okrelizumab ima sposobnost da reguliše aktivirane autoreaktivne T ćelije prikazujući značajno smanjenje učestalosti CD4+CCR6+ i CD4+CXCR5+ T ćelija među ćelijama koje se vezuju za mijelinski tetramer.
Predloženi mehanizmi imunomodulacije
Predloženo je nekoliko mehanizama kojima deplecija B ćelija može dovesti do modulacije funkcionalnosti T ćelija. Jedan potencijalni mehanizam je da TNF-α iz mijeloidnih ćelija deluje na TNFR2 receptore na T regulatornim ćelijama (Treg), što dovodi do smanjenja broja autoreaktivnih T limfocita. Utvrđeno je da je za Treg-posredovanu imunusupresiju neophodna indukcija odgovarajućeg efektorskog fenotipa koju okrelizumab može da izazove. Alternativno, B ćelije mogu biti ključne antigen-prezentujuće ćelije, a njihova deplecija može rezultirati smanjenjem broja autoreaktivnih efektorskih i memorijskih T ćelija. Dodatno, smanjna MHC ekspresija na mijeloidnim ćelijama dodatno govori u prilog ovoj hipotezi.
Zaključak, ograničenja i klinički značaj
Sami autori u radu ističu i određena ograničenja svoje studije koja treba uzeti u obzir, kao što su mali broj uzoraka likvora, varijabilnost u vremenu uzorkovanja nakon terapije i potreba za daljom validacijom ovih nalaza u odgovarajućim eksperimentalnim modelima. Ovo istraživanje je identifikovalo značajnu ulogu različitih imunoregulatornih puteva koji su povezani sa B-ćelijskom deplecijom što nije iznenađujuće, jer genetska arhitektura MS-a ukazuje da su u patogenezu bolesti uključeni kompleksni imunološki mehanizmi. Izvesno je da se kod MS-a aktiviraju različiti imunusupresivni putevi, što dalje dovodi do značajnog smanjenja autoreaktivnih T ćelija. Sa kliničkog stanovišta, važno je povezati ove imunološke promene sa potencijalnim promenama u dugoročnom napredovanju bolesti.
Reference:
1. Bar-Or, A., & Li, R.Cellular immunology of relapsing multiple sclerosis: interactions, checks, and balances. The Lancet Neurology 2021; 20 (6): 470–483.
2. El Mahdaoui S, Hansen MM, von Essen MR, Hvalkof VH et al. CD11c+ B cells in relapsing-remitting multiple sclerosis and effects of anti-CD20 therapy. Ann Clin Transl Neurol. 2024; 11(4): 926-937.
3. de Sèze J, Maillart E, Gueguen A, Laplaud DA, Michel L, Thouvenot E, Zephir H, Zimmer L, Biotti D, Liblau R. Anti-CD20 therapies in multiple sclerosis: From pathology to the clinic. Front Immunol. 2023;14: 1004795.
4. Wei J, Moon J, Yasumizu Y, Zhang L, Radassi K, Buitrago-Pocasangre N, Deerhake ME, Strauli N, Chen CW, Herman A, Pedotti R, Raposo C, Yim I, Pappalardo J, Longbrake EE, Sumida TS, Axisa PP, Hafler DA. Transcriptomic profiling after B cell depletion reveals central and peripheral immune cell changes in multiple sclerosis. J Clin Invest. 2025;135(11): e182790.
5. Shinoda K, et al. Differential effects of anti- CD20 therapy on CD4 and CD8 T cells and implication of CD20-expressing CD8 T cells in MS disease activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120 (3): e2207291120.
Autor teksta:
Doc. Dr Katarina Vesić
Klinika za neurologiju UKC Kragujevac
