< sve vesti
SPAM studija: praćenje aktivnosti sekundarne progresije kod multiple skleroze uprkos ranom visoko aktivnom lečenju
18. avgust 2025.
U modernoj eri lečenja osoba sa multiplom sklerozom (MS), većina eksperata smatra da najbolji pristup podrazumeva rano postavljanje dijagnoze i rano uvođenje visoko efektivne terapije (HET, high-efficacy therapy). Uprkos imunosupresivnom efektu, rana primena HET opravdava se koristima u postizanju bolje kontrole bolesti koji nadmašuju potencijalne neželjene efekte. Rezultati iz studija iz realne kliničke prakse sugerišu da upravo rana upotreba HET odlaže prelazak u sekundarno progresivnu formu MS (SPMS), dok podaci o prediktivnim faktorima za transformaciju u SPMS izostaju. (1)
Odgovor na pitanje šta se dešava tokom dugotrajnog praćenja osoba sa MS kod kojih je rano uvedena visoko efektivna DMT (disease modifying treatment) je pokušala da ponudi SPAM (“Secondary progression activity monitoring in MS despite an early highly active treatment the SPAM study”) studija Kohena i saradnika. (2) U ovoj retrospektivnoj multicentričnoj opservacionoj kohortnoj studiji su korišćeni podaci iz francuskog MS Database registra. Osobe sa relapsno remitentnom MS (RRMS) i ranim uvođenjem visokoefektivne DMT su praćene više godina u cilju utvrdjivanja postojanja pogoršanja bolesti, progresije onesposobljenosti i progresije u SPMS kao i identifikacije prediktora sekundarne progresije. Kriterijumi za uključivanje obuhvatali su pacijente kod kojih je HET uvedena u prvih pet godina od postavljanja dijagnoze RRMS, sa EDSS skorom ≤ 4,0, i koji su praćeni najmanje pet godina od uvođenja HET. Pod HET se podrazumevala primena natalizumaba, fingolimoda, kladribina, alemtuzumaba, mitoksantrona i anti-CD20 antitela (rituksimab i okrelizumab).
Primarni cilj SPAM studije je bio da se utvrde faktori povezani sa povećanim rizikom za prelazak u SPMS, uz prilagođavanje prema varijablama poput pola, godina starosti na početku simptoma MS i prilikom uvođenja HET, broja i tipa relapsa u dve godine pre uvođenja HET i EDSS skora, koristeći Koksov proporcionalni hazardni model.
U studiju je bilo uključeno 2237 osoba sa RRMS, prosečna godina starosti je bila 31,6 godina, 70,5% su bile žene dok je medijana EDSS skora prilikom uvođenja HET bila 2.0. Prosečna dužina trajanja bolesti pre započinjanja HET je iznosila 2,1 godinu.
Najveći broj osoba je bio na terapiji natalizumabom, fingolimodom i okrelizumabom (repsektivno 48%, 36%, 13%). Rizik za konverziju u SPMS bio je nizak – 3,8% nakon pet godina i 8% nakon deset godina praćenja – što je značajno niže u odnosu na istorijske kohorte osoba sa MS. (3) Nakon 10 godina praćenja, kod 22% je registrovana PIRA (progression independent of relapse activity), dok je kod 11% zabeležena progresija nezavisna od kliničke i neuroradiološke aktivnosti (PIA – progression independent of activity). Neki autori su predložili da bi progresija nezavisna od aktivnosti (PIA), uzimajući u obzir odsustvo fokalne inflamacije mereno konvencionalnim snimanjem mozga magnetnom rezonancom (MRI), trebalo da se razmatra umesto PIRA.
Demografske karakteristike, poput starije životne dobi i muškog pola, bile su povezane sa lošijom prognozom i većim rizikom od progresije. Žene su imale 36% manju rizik za prelazak u SPMS (HR 0.64). U poređenju sa osobama mlađim od 30 godina, prilagođeni rizik za razvoj SPMS bio je značajno veći sa starenjem:
• 2,26 puta veći za starosnu grupu od 30 do 40 godina
• 4,42 puta veći za grupu od 40 do 50 godina
• 5,51 puta veći za starije od 50 godina
Treba napomenuti da stopa relapsa pre početka HET nije bila statistički povezana sa dugoročnim ishodom u SPAM studiji. Međutim, studija je pokazala da održavanje visoke kliničke aktivnosti bolesti uprkos HET rezultira povećanjem rizika od konverzije u SPMS.
RAW (relapse-associated worsening) je imalo samo 1,8% osoba. RAW u prve dve godine od započinjanja HET je imalo snažan uticaj na konverziju u SPMS (HR = 4,82, p = 0,007). I kasnija pojava RAW imala je značajan uticaj (HR = 3,62, p = 0,002).
Prisustvo bilo kakvog rezidualnog neurološkog deficita (EDSS > 0) bilo je povezano sa većim rizikom od SPMS. Ranije je poznat koncept dvostepene progresije MS (4), koji sugeriše da, iznad određenog stepena onesposobljenosti (obično EDSS 3,0), MS prelazi u „amnezijski“ proces sa stalnim pogoršanjem. SPAM studija je prva ukazala da čak i minimalna rezidualna onesposobljenost može značajno povećati rizik od SPMS, što dodatno opravdava ranu primenu HET. Pojava rane PIRA I PIA je učestvovala u predikciji SPMS. Tako je 50% osoba kod kojih je registrovana rana PIRA prelazilo u sekundarnu progresiju nakon 10 godina praćenja. Slično je i za PIA, osobe sa PIA su imale 8 puta veći rizik za razvoj SPMS.
Takođe, rezultati ove studije ukazuju i na potencijalni efekat tipa HET na dugoročnu prognozu sa boljim ishodom kod pacijenata koji su dobijali monoklonska antitela (u ovoj studiji natalizumab i anti CD 20 monoklonska antitela) u odnosu na fingolimod.
Jedan od ključnih nalaza studije jeste da postizanje statusa „bez dokaza o aktivnosti bolesti“ (NEDA) ili „minimalni dokazi o aktivnosti bolesti“ (MEDA) nakon pet godina praćenja nije bilo prediktivno za dugoročni rizik od prelaska u SPMS. Ovo sugeriše da NEDA status, iako koristan, nije dovoljan kao jedini pokazatelj dugoročne kontrole bolesti i da je praćenje PIRA i PIA od suštinskog značaja.
Autori studije su istakli i određena ograničenja koja treba uzeti u obzir. Definicija prelaska u SPMS je bila prepuštena proceni lekara, a ne zasnovana na strogim, standardizovanim kriterijumima. Takođe, podaci sa magnetne rezonance, naročito kičmene moždine, nisu bili dostupni za sve pacijente, a sama studija je imala retrospektivni dizajn.
Studija zaključuje da je kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji započnu visokoefikasnu terapiju u roku od pet godina od početka bolesti rizik prelaska u sekundarno progresivni oblik nizak (8% u 10 godina), a veći rizik imaju muškarci, stariji pacijenti, oni sa bilo kakvim početnim invaliditetom, korisnici oralnih HET terapija, kao i pacijenti sa prekidima u lečenju.
Potencijalna implikacija za kliničku praksu jeste da bi visokoefikasnu terapiju trebalo uvoditi što ranije, idealno pre pojave rezidualnog invaliditeta, razmatrati prednost intravenskih monoklonskih antitela u odnosu na druge opcije, izbegavati prekide u lečenju i rutinski pratiti PIRA i PIA kao pouzdanije pokazatelje progresije bolesti u odnosu na klasični NEDA status.
REFERENCE
1. Lefort M, Vukusic S, Casey R, Edan G, Leray E, OFSEP investigators . Disability Progression in Multiple Sclerosis Patients Using Early First‐Line Treatments. Eur J Neurol. 2022;29:2761‐2771.
2. Cohen M, Rollot F, Debouverie M, et al. OFSEP and SFSEP study groups. Secondary progression activity monitoring in MS despite an early highly active treatment the SPAM study. Eur J Neurol. 2025 May;32(5):e16583. doi: 10.1111/ene.16583. PMID: 40312884; PMCID: PMC12045930.
3. Fambiatos A, Jokubaitis V, Horakova D, et al. Risk of secondary progressive multiple sclerosis: a longitudinal study. Mult Scler J. 2019;26:79‐90.
4. Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P. Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain. 2012;126:770‐782.
Autor teksta:
Asist. dr Maja Budimkić
Klinika za neurologiju Univerzitetski klinički centar Srbije
