< sve vesti
EBV-SPECIFIČNI T-ĆELIJSKI ODGOVORI I FAKTORI PROGRESIJE ONESPOSOBLJENOSTI KOD OSOBA SA MULTIPLOM SKLEROZOM (MS)
27. maj 2026.
Profesor Gavin Giovannoni je u časopisu “Brain” objavio veoma značajan osvrt na najnovija saznanja o patogenezi multiple skleroze. Rad je fokusiran na ulogu T ćelijskog imunskog odgovora na Epstein–Barr virus (EBV).
Dokazi da EBV ima važnu ulogu u razvoju MS su veoma snažni: infekcija EBV-om je neophodna (prisutna je kod najmanje 99% obolelih), ali nedovoljna za razvoj MS (infekcija je prisutna kod 90% zdravih). Teorija „hit-and-run“ predlaže da EBV pokreće autoimunost putem molekularne mimikrije. „Driver“ teorija pretpostavlja da EBV, kontinuiranim ciklusom između latentne (virus prisutan u ćeliji, ali se aktivno ne umnožava i ne uništava ćeliju) i litičke (virus se aktivno replicira i proizvodi nove virusne čestice) faze infekcije, pokreće aktivnost bolesti (RAW i PIRA) i patologiju specifičnu za MS. Mehanizmi mogu uključivati direktnu infekciju CNS-a, stimulaciju autoreaktivnih T i B ćelija, pružanje signala za preživljavanje autoreaktivnim B ćelijama ili povećanje ekspresije drugog patogenog virusa, npr. humanog endogenog retrovirusa (HERV su delovi retrovirusne DNK koji su ugrađeni u ljudski genom i prenose se nasledno; EBV aktivacija povećava ekspresiju HERV proteina koji mogu biti imunogeni i podstaći autoreaktivne T i B ćelije) ili HHV6, koji potom izaziva dodatno oštećenje tkiva.
Osobe sa MS i one koje imaju veći rizik za razvoj MS pokazuju viši titar antitela i širi odgovor antitela na EBV epitope u poređenju sa zdravim kontrolama/osobama sa drugim bolestima. EBV-specifična antitela cirkulišu u telesnim tečnostima kako bi neutralisala virus, dok T ćelije zahtevaju direktan kontakt ćelija. Nakon što se EBV infekcija potisne, stvaraju se centralne memorijske T ćelije koje su pripremljene da kontrolišu buduću reaktivaciju virusa ili litičku infekciju. Viši titrovi antitela i veći broj EBV-reaktivnih T ćelija u perifernoj krvi ukazuju na nedavnu litičku virusnu aktivnost.
Ekspanzivniji repertoar T-ćelijskih receptora (TCR) koji su uočeni kod osoba sa MS, naročito za neimunodominantne virusne epitope (delovi virusnih proteina koji izazivaju slabiji imunski odgovor i mogu ostati „skriveni“ od snažne imunološke kontrole), sugeriše da je u ovoj populaciji potreban snažniji imunološki odgovor kako bi se virus držao pod kontrolom. Osobe sa MS imaju širi EBV-reaktivni T-ćelijski repertoar usmeren protiv EBV nuklearnog antigena-1 (EBNA-1) u poređenju sa zdravim kontrolama i osobama sa drugim bolestima. Unutar parova jednojajčanih blizanaca, od kojih jedan ima MS, blizanci sa MS imaju širi EBV-specifični TCRβ repertoar nego zdravi blizanci, što je poređenje koje eliminiše konfuziju izazvanu genetskim faktorima. Identifikovani TCRβ bili su reaktivni i na latentne (EBNA1, EBNA2, EBNA3A/B/C, EBNA-LP, LMP1, LMP2) i na litičke (BZLF1, BRLF1, BMRF1, BALF5, gp350 - glavni kandidat za vakcinu protiv EBV, gp42) EBV antigene, što implicira da latentno-litičko cikliranje EBV pojačava aktivnost memorijskih T ćelija i njihovu raznolikost kod osoba sa MS. Osobe koje su lečene natalizumabom pokazale su još širi EBV-reaktivni TCRβ repertoar, što ukazuje na pojačanu raznovrsnost T-ćelijskog odgovora prema EBV-u. Slična pojava nije zabeležena kod pacijenata koji su primali terapiju interferonom-beta ili anti-CD20 monoklonskim antitelima. U drugoj longitudinalnoj studiji utvrđeno je da okrelizumab, teriflunomid i dimetil fumarat smanjuju broj EBV-specifičnih TCRβ sekvenci, dok CMV-specifične TCRβ sekvence ostaju nepromenjene. Ovi rezultati sugerišu da pomenuti lekovi sprečavaju EBV da pređe u litički ciklus, što može biti važan terapijski mehanizam u MS.
Citotoksične NK ćelije i specifični EBV-reaktivni T-ćelijski odgovori mogu ubijati potencijalno patogene autoreaktivne ćelije reaktivne na glial cell adhesion molecule (GlialCAM 370–389) (nalazi se na glijalnim ćelijama (posebno astrocitima i oligodendrocitima), učestvuje u ćelijskoj adheziji i signalizaciji u CNS, povezan je sa funkcijom mijelina i jonskih kanala). Ovaj odgovor je genetski determinisan i indukovan varijantno-specifičnom EBV regulacijom imunomodulatornog HLA-E (EBV može regulisati HLA-E na zaraženim ćelijama, a pošto HLA-E kontroliše aktivnost NK i T ćelija, različite EBV varijante i genetika domaćina određuju koliko dobro imunski sistem uklanja autoreaktivne ćelije koje mogu napasti glijalne proteine). Genetske predispozicije definisane domaćinom i virusom bile su povezane sa čak 260 puta većim rizikom za razvoj MS. U naknadnoj studiji ista grupa je proširila ove nalaze pokazujući da su visoki nivoi unakrsno reaktivnih odgovora antitela između EBNA3 81–452 i GlialCAM 370–389, kao i epitopa iz tri druga potencijalna autoantigena povezana sa MS — alpha-B-crystallin (CRYAB (HSPB5) - visoko je eksprimiran u MS lezijama), MBP, i anoktamin-2 (ANO2 - kalcijum-aktivirani hloridni kanal na koji reaguju neke T-ćelije kod MS pacijenata) — povezani sa više od 1000 puta većim rizikom za razvoj MS. Ovi izuzetni rezultati treba da se tumače sa oprezom jer još uvek nisu reprodukovani.
Ukupna slika koja se formira jeste da izgleda osobe sa MS imaju problem sa imunološkom kontrolom EBV. Ovo je potkrepljeno radovima koji sugerišu da su EBV-specifični citotoksični T-ćelijski odgovori iscrpljeni kod MS, što dovodi do slabije kontrole virusa i veće aktivnosti bolesti. Kod zdravih osoba EBV-specifične T ćelije u perifernoj krvi i likvoru uglavnom čine efektorske memorijske ćelije. Nasuprot tome, kod osoba sa MS likvor sadrži EBV-specifične centralne memorijske T ćelije, što ukazuje da su ove ćelije nedavno aktivirane ili su nedavno bile izložene EBV antigenima.
Progresija onesposobljenosti kod MS usko je povezana sa disfunkcijom T-ćelijskog imunog odgovora na EBV, pri čemu smanjena brojnost i funkcionalna aktivnost EBV-specifičnih CD8+ citotoksičnih i CD4+ helper T-ćelija dovodi do neefikasnog eliminisanja latentno inficiranih B-ćelija koje mogu prezentovati autoantigene mijelina i aktivirati autoreaktivne T-ćelije. Oslabljen odgovor omogućava reaktivaciju EBV-a i kontinuiranu stimulaciju proinflamatornog mikrookruženja kroz citokine kao što su IFN-γ, TNF-α i IL-17, dok istovremeno disfunkcionalne CD4+CD25+FOXP3+ regulatorne T-ćelije proizvode manje IL-10 i TGF-β, gube sposobnost inhibicije autoreaktivnih efektorskih T-ćelija i smanjuju kontrolu nad antigen-prezentujućim B-ćelijama sa izraženim kostimulatornim molekulima CD80/CD86 i HLA-DR, što dodatno pojačava aktivaciju Th1 i Th17 proinflamatornih linija.
Potencijalne buduće terapije usmerene na EBV u MS uključuju antivirusne lekove koji prodiru u CNS i selektivno inhibiraju litičko cikliranje virusa, čime se smanjuje produkcija virusnih antigena i reaktivacija latentno inficiranih B-ćelija, dok EBV-imunoterapija, uključujući vakcine ili adoptivne T-ćelijske terapije, pojačava specifični T-ćelijski i antitelo-posredovani imunski odgovor protiv EBV-inficiranih ćelija, što zajedno može ograničiti virusno posredovanu aktivaciju autoreaktivnih T-ćelija, inflamaciju i oštećenje mijelina u CNS-u.
Literatura:
Giovannoni G. EBV-specific T-cell responses are telling us something important about multiple sclerosis. Brain. 2025;148(3):692-694.
Autor teksta: doc. dr Dejan Aleksić
Klinika za neurologiju, Univerzitetski klinički centar Kragujevac
